2 - Tıbbi Parazitoloji Sıtma ( malaria ) SITMA ( Malaria ) Doç. Dr. Salih KUKSITMA ( Malaria ) SITMA (malaria) Mal = kötü, Aria = hava Di ş i Anofel cinsi sivri sineklerin plasmodium türlerini insana bula ş t ı rmas ı ile olu ş an protozoon infeksiyondur. Kontes Chinchon Etkeni tan ı mlanmadan tedavisi yap ı lan bir hastal ı k 1683'te Kontes del Chinchone s ı tmay ı tedavi etti ğ ini bildirmi şPeriyodik ate ş yükselmeleri, splenomegali, ? anemi ve kronik relapslarla seyreden bir protozoon infeksiyonu Tedavi edilmezse kronikle ş ir. ? Dünyada halen yayg ı n bir hastal ı kt ı r ?Üç bin y ı ldan daha eski mumyalar ı n dalaklar ı nda muhtemelen s ı tma kaynakl ı büyüklükler saptanm ı ş t ı r MÖ. 2.700 y ı llar ı na ait M ı s ı r ve Çin yaz ı lar ı nda ölümcül dalak büyümesi ve dönemsel ate ş ten bahsedilmektedir Hipokrat MÖ 460 - 370 y ı llar ı nda tekrarlayan ate ş , splenomegali ile seyreden bir hastal ı k buldu ğ unu söylemi ş TAR İ HÇETAR İ HÇE İ bni Sina ve Ebubekir Razi ’ nin eserlerinde ? s ı tma olarak tan ı mlanm ı ş , Hommer ’ in “ İ lliada” s ı nda ve Shakespeare ’ in ? eserlerinde de rastlanmaktad ı r. 1630 da, Don Fransisco Lopez k ı na k ı na ? a ğ ac ı kabuklar ı n ı n tedaviye iyi geldi ğ ini bildirmi ş ,Bass ve Johns 1912'de plazmodinin kültürünü ? yapmay ı ba ş arm ı ş t ı r. 1939 da DDT ’ nin kullan ı lmaya ba ş lanmas ı ve sonraki ? y ı llarda Chloroquine ’ in sentezi s ı tman ı n kontrolüne yeni boyutlar getirmi ş tir. TAR İ HÇETAR İ HÇE 1955 ’ de DSÖ’ nün s ı tma eradikasyon ? program ı 1972 ’ de Kontrol program ı ? 1998 ’ te Roll Back Malaria ? Plazmodium türleridir. ? 156 ’ dan fazla tür bilinmektedir ? Zorunlu hücre içi parazitidirler ? Maymunlar, ku ş lar, kemiriciler ve ? sürüngenlerde de infeksiyon yapabilirler. ET İ YOLOJ İET İ YOLOJ İ İ nsanlarda infeksiyon yapan 4 türü ? vard ı r. 1. P. falciparum 2. P. vivax 3. P. ovale  4. P. malariae (1880 y ı l ı nda ilk tan ı mlanan plasmodium)ET İ YOLOJ İ 5. tür, P. knowlesi Özellikle Asya ’ dan (Singapur, Tayland, ? Çin ve Filipinler), son y ı llarda olgular bildirilmi ş tir 2002 ’ de nested PCR ile P. malaria ? tan ı s ı konulan hastalar ı n %50 ’ den fazlas ı n ı n ı n P. knowlesi oldu ğ u tespit edilmi ş tirET İ YOLOJ İ Dünyada ve Türkiye ’ de en s ı k görülen ? P. vivax Ülkemizde P. ovale görülmüyor ? Mortaliteye (ölüm) sebep olan tür ? P. falciparum ( Bu nedenle a ş ı çal ı ş malar ı bu türe kar ş ı yo ğ unla ş m ı ş t ı r)NASIL BULA Ş IR? Hastal ığı di ş i anofeller bula ş t ı r ı r. ? Kan transfüzyonu. ? Plasental yolla geçi ş . ? Endemik bölgelerde portörler önemli. ? Plasmodiumlar ı n anofeldeki evrimleri 16 C' nin ? alt ı nda inhibe olur. Bu nedenle s ı tma; 64 kuzey ve 32 güney enlemleri ? aras ı nda görülür. Yurdumuzda Güney ve Güneydo ğ u bölgelerinde s ı kt ı r. ? Di ğ er bölgelerimizde veya di ğ er ülkelerde ? ( imported malaria ) ş eklinde görülmektedir. EP İ DEM İ YOLOJ İ oS ı tman ı n yayg ı nl ığı dalak indeksi ile ölçülür. Dalak büyüklü ğ ü olanlar ı n oran ı ; % 10'un alt ı nda ise hafif endemik, % 10 - 25 orta oranda, % 25 - 50 yüksek, % 50 üzerinde ise hiperendemikdir. Endemik bölgelerde hastal ı k 1 - 2 ya ş lar ı nda geçirilir. Eri ş kinler k ı smen ba ğı ş ı k olduklar ı ndan hafif geçirirler. EP İ DEM İ YOLOJ İDünyada S ı tma Dünyada 100 ’ den fazla ülkede görülmektedir ? (109 WMR, 2009) Y ı ll ı k insidans ı 300-500 milyon ki ş i ? Dünya nüfusunun % 50 ’ ı (3.3 milyar ki ş i) ? s ı tma riski alt ı nda Afrika ’ da her y ı l 12 milyar $ ’ lik bir ekonomik ? kay ı ba neden olmaktad ı r Dünyada S ı tma Her y ı l 1.1-2.7 milyon ki ş i s ı tmadan ölmekte, ? bunlar ı n ço ğ unlu ğ u çocuklar ve gebe kad ı nlard ı r Her 30sn ’ de s ı tmadan bir çocuk ölmektedir ? Parazitlere ba ğ l ı ölüm nedenleri aras ı nda ? dünyada 1. s ı radad ı r Ölümlerin 1 milyonu Afrika ’ daki be ş ya ş alt ı – çocuklar Afrika ’ daki tüm ölümlerin %20 ’ i s ı tma kaynakl ı –Türkiye ’ de S ı tma 13 May ı s 1926 ’ da 839 Say ı l ı S ı tma ile Sava ş ? Kanunu, T.B.M.M taraf ı ndan kabul edilmi ş tir 1926 y ı l ı nda “S ı tma Enstitüsü ” kurulmu ş tur ? 1948 ’ de DDT kullan ı m ı na ba ş lanm ı ş t ı r ? 1955 y ı l ı nda “S ı tma Eradikasyon Program ı ”na ? geçilmi ş tir Türkiye ’ de S ı tma y ı llara göre Y ı l Vaka say ı s ı ? 1970 1.263 ? 1977 115.512 ? 1994 84.345 ? 1998 36.842 ? 2000 11.432 ? 2003 9222 ? 2004 5302 ? 2005 2084 ? 2006 796 ? 2007 358 ? 2008 215 ?Türkiye ’ de S ı tma Türkiye ’ de tespit edilen s ı tma olgular ı n ı n ? % 91 ’ i GAP kapsam ı ndaki illerde görülür Son y ı llarda ülkemizde s ı tma hafif ? endemiktir. Ülkemizde s ı tma ile mücadelede ülke ? straata ’ lara ayr ı lm ı ş t ı r Ülkemizde S ı tma Art ı ş ı ndaki Nedenler Personel eksikli ğ i ? Kom ş u ülkeler ? Çukurova ’ ya giden mevsimlik i ş çiler ? Sulama alanlar ı n ı n artmas ı ve GAP ? İ nsektisit direnci ? Turizm ve ticaret amaçl ı nüfus hareketleri ?Ya ş am Döngüsü Ya ş am döngüsü neden önemli? ? 1905 y ı l ı nda Ronald Ross ? (Nobel ödülü)- ya ş am döngüsü çal ı ş malar ı ileYa ş am Döngüsü İ nsanda – aseks üel (e ş eysiz) ş izogoni ? Di ş i Anofelde – seks üel (e ş eyli) ? gamegony ve sporogonyYa ş am Döngüsü Di ş i anofel sivrisinekler insana sporozoitleri bula ş t ı r ı r Sporozoitler karaci ğ er hücrelerini infekte eder Karaci ğ erde merozoitler olu ş ur Dormant stage [hypnozoites]- P. vivaxYa ş am Döngüsü Merozoitler eritrositleri infekte eder Erken trofozoit dönemi (ta ş l ı yüzük dönemi) Olgun trofozoit Ş izontlar olu ş urYa ş am Döngüsü Ş izont dönemi sonras ı 2 yol: 1- Eritrositler y ı k ı l ı r ve yeni eritrositler infekte olur 2- Merozoitler ba ş kala ş ı r ve gametositler olu ş urYa ş am Döngüsü Gametositler insan vücudundaki dönemin son ? halkas ı d ı r Sivrisinekle insana bula ş t ı r ı lan s ı tma parazitinin ? insanda geçirdi ğ i dönemlerin s ı ras ı Sporozoit- merozoit- ş izont-gametozoitYa ş am Döngüsü Anofel, insandan kan emerken gametositleri al ı r ve ? sivrisinekteki döngü ba ş lar Gametositler; female (macrogametocytes), male (microgametocytes) Sporogonik döngü di ş i Anopheles vücudunda olu ş ur ve ? yakla ş ı k 10-24 günde tamamlan ı rYa ş am Döngüsü Sivrisinek midesinde mikro ve makro ? gamotositler mikro ve makrogametleri olu ş turur Mikro ve makrogametler birle ş ir ş izont ‘u ? olu ş tururlar Ş izont ookinete dönü ş ür ? Ba ğı rsak duvar ı na geçip ookistler olu ş ur ? Ookistler büyür geli ş ir ve sporozotler ? olu ş ur Eritrosit içi ş izogoni süresi P. vivax'da 48, P. ovale'de 48, P. malaria'da 72, P. falciparum'da 36 - 48 saattir. P. falciparum'da ikinci doku dönemi görülmez. Ya ş am Döngüsü Hastal ı k belirtileri 4 mekanizma ile ortaya ç ı kar. ? 1. Ate ş ve buna ba ğ l ı belirtiler. 2. Anemi. 3. Dola ş ı m de ğ i ş iklikleri ve anemi sonucu hipoksi. 4. İ mmunopatolojik olaylar. Eritrositten kana dökülen merozoidler pirojen ? salg ı lanmas ı na ve ate ş yükselmesine neden olur. Merozoidlerin eritrositlere girmeleriyle ate ş dü ş er. ? Ate ş s ı ras ı nda s ı v ı al ı m ı n ı n azalmas ı , kusma gibi ? nedenlerle elektrolit dengesi bozulabilir. PATOGENEZ Ate ş s ı ras ı nda olu ş an vazodilatasyon ortostatik ? hipotansiyona neden olur. ADH ve aldosteron sekresyonu artar, bu da efektif ? kan dola ş ı m ı n ı azalt ı r. Fagositoz ile Plasmodium pigmentleri özellikle ? dalak ve karaci ğ er olmak üzere RES organlar ı nda birikir ve siyah ı ms ı pigment olu ş ur. PATOGENEZ P. vivax ve ovale; immatür, P. malaria; duyarl ı (olgun), P. falciparum; bütün eritrositleri infekte eder. Eritrosit populasyonunun P. vivax, P. ovale ve P. malaria; % 1 ’ den az ı n ı , P. falciparum; % 10 ’ dan fazlas ı n ı infekte eder. PATOGENEZ Hemoliz; ş izontlar ı n parçalanmas ı , ? splenomegali sonucu dalakta parçalanma ve otoimmun mekanizma (Coombs +) ile olur. Hemoliz massif olursa hemoglobinemi ve ? hemoglobinüri görülür. PATOGENEZHemoliz sonucu anemi s ı k görülür. ? Ş izontlar ı n parçalanmas ı , – Splenomegali sonucu dalakta parçalanma – Otoimmun mekanizma ile (coombs pozitif hemolitik – anemi). Falciparum s ı tmas ı nda akut böbrek yetmezli ğ i, akci ğ er ? ödemi ve serebral disfonksiyon görülebilir. Kapiller permeabilitenin artmas ı ile protein ve s ı v ı ? interstisyel bo ş lu ğ a geçer. Endotel hasar ı ile kanamalar görülebilir. ? Arteriol ve kapillerlerde pigment trombüsleri de ? görülebilir. PATOGENEZ Baz ı hastalarda DIC görülür ? Çocuklar ı n kronik P. malaria infeksiyonlar ı nda ? immun kompleksler glomerüllerde birikir, glomerulonefrit ve nefrotik sendrom ortaya ç ı kar. Hipersplenizm; anemi, nötropeni ve trombositopeniye ? neden olur. PATOGENEZ Periyodik olarak ü ş üme - titremeyle yükselen ate ş ? nöbetleri, Prodromal devrede birkaç gün süren halsizlik, ? ba ş a ğ r ı s ı ve miyalji gibi nonspesifik belirtiler görülebilir. Nöbetler ilk günlerde düzensizdir. ? İ lk haftan ı n sonunda tipik periyodik nöbetler ? görülmeye ba ş lar. KL İ N İ KKlinik neye göre de ğ i ş ir? Parazitin türü ? Parazitemi seviyesi ? İ mmün durum ? Ya ş , cinsiyet, gebelik ?Nöbet üç devrede gözlenir: 1. Dönem: (Ü ş üme - titreme dönemi) Hastada ş iddetli ü ş üme hissi ve titreme vard ı r ? Deri so ğ uk, dudaklar ve t ı rnak yataklar ı ? siyanozedir. Kar ı n a ğ r ı s ı , bulant ı , kusma s ı kt ı r. KL İ N İ K2. DÖNEM: Periferik vazodilatasyonla ate ş 40 - 41 C 'ye yükselir. ? Ortostatik hipotansiyon görülebilir. ? Ta ş ikardi, takipne, öksürük, ba ş a ğ r ı s ı , s ı rt a ğ r ı s ı , kar ı n ? a ğ r ı s ı , bulant ı , kusma ve deliryum görülebilir. 3 - 6 saat sürer. ? 3. DÖNEM: Terle birlikte ate ş k ı sa sürede dü ş er. ? o KL İ N İ KNöbet aralar ı nda hasta bitkindir. ? Dalak genellikle büyük, yumu ş ak ve palpasyonla ? a ğ r ı l ı d ı r. Kronik s ı tmada sert bulunur. ? Karaci ğ er bazen büyüyebilir. ? Lenfadenopati yoktur. ? KL İ N İ KSar ı l ı k, ürtiker, pete ş iyal döküntüler, retinal kanama ve ? herpes labialis di ğ er bulgulard ı r. Baz ı hastalarda pulmoner konsolidasyon ve yayg ı n raller ? duyulabilir. Ta ş ikardi, anemi ve ate ş nedeniyle üfürüm duyulabilir. ? Bat ı n huzursuzdur. ? P. falciparumda serebral malarya s ı kt ı r. Beyinde ? ödem ve kanama vard ı r. KL İ N İ Kİ mmunoloji Ba ğı ş ı k yan ı t; parazitin türüne, evresine göre ? de ğ i ş ir Endemik bölgelerde premunisyon ba ğı ş ı kl ığı ? görülür İ nsanda, ı rk ve ya ş a ba ğ l ı bir direnç vard ı r ? P. vivax beyaz ı rkta (Duff kan grubuna sahipler) – Orak hücre anemisi olanlarda daha az – Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikli ğ i olanlarda – parazitin ya ş amas ı uygun oolmayan çevre olu ş urİ mmunoloji Humoral yan ı t ? S ı tmada türe özgül IgG ve IgM yap ı s ı nda ? antikorlar olu ş ur. IgG antikorlar ı plasenta yoluyla bebe ğ e geçer ve ? yeni do ğ anda ba ğı ş ı kl ı k sa ğ lar. Hücresel yan ı t ? CD+8 T hücre – CD+4 T hücre –TANI Klinik yönlendirici 1. Kal ı n damla ve İ nce yayma (50 parazit/µl) 2. Akridin ve benzotiokarboksiporin boyalar ı 3. PCR ( 5 parazit/µl) 4. H ı zl ı tan ı kitleri 5.TANI Kal ı n damla preparat ı : Daha çok taramalarda ? kullan ı l ı r. Parmak ucundan bir damla – kan lama damlat ı l ı r. Künt bir cisimle yuvarlak – daireler çizecek ş ekilde 2 cm çap ı nda yay ı l ı r. En az 30 dakika havada – kurutulur. Tesbit edilmeden giemsa – ile boyan ı r. Burada eritrositler tesbit ? edilmedi ğ inden boyama s ı ras ı nda parçalan ı rlar ve parazitler bolca izlenebilir.İ nce yayma preparat ı : Parazitin tipini tayin için yap ı l ı r. ? Preparat normal periferik yayma gibi haz ı rlan ı r. ? Havada kurutulduktan sonra metanolde en az 15 ? dakika tesbit edilir. Giemsa ile boyarak incelenir. ?Hemozin pigmenti (siyah tanecikler): Parazit taraf ı ndan hemoglobinin degradasyonu ile olu ş ur Eritrosit stoplazmas ı nda görülen asidofilik renkte, eritrositlerdeki dejeneratif de ğ i ş iklikler schüffner tanecikleri - Plasmodium vivax zieman tanecikleri – Plasmodium malaria Eritrosit stoplazmas ı nda görülen bazofilik renkteki maurer tanecikleri - Plasmodium falcifarumPlasmodium türleri PCR gibi moleküler tekniklerle ay ı rt edilebilir Lane S: Marker ? Lane 1: P. vivax (size: 120 bp). ? Lane 2: P. malariae (size: 144 bp). ? Lane 3: P. falciparum (size: 205 bp). ? Lane 4: P. ovale (size: 800 bp). ?H ı zl ı tan ı testleri (2000 y ı l ı nda DSÖ) Mikroskobik ? yöntemler kadar güvenilir LDH a) Aldolaz b) Histidinden zengin protein c)Hematolojik Bulgular Normokrom, normositer anemi, ? Lökopeni, ? Granülositopeni, ? Lenfopeni s ı kt ı r. ? Monositler nisbi olarak artm ı ş t ı r ve malaryal pigment ? içerebilirler. 50.000/mm3 alt ı nda trombositopeni ve bu nedenle ? kanamalar görülebilir. Eosinofili görülmez. ?Böbrek bozukluklar ı immun komplekslere ba ğ l ı d ı r. ? Proteinüri, silendirüri ve akut tübüler nekroz ? görülebilir. Hemoliz sonucu bilirubin ve kan potasyumu artar. ? Komplike vakalarda hipoglisemi görülür. ? Sülfonamid ş izontosit oldu ğ undan, sülfonamid ? kullananlarda tan ı zorla ş abilir. Tifo, paratifo ? Bruselloz ? Sar ı humma, kala azar ? Tüberküloz ? İ shal varsa dizanteriler ? Serebral s ı tma varsa ? - güne ş çarpmas ı , - üremi, - diabet komas ı , - hipofizer apopleksi ile kar ı ş abilir AYIRICI TANITEDAV İ İ stirahat. ? Bol proteinli ve kalorili beslenme. ? Posa b ı rakan g ı dalardan kaç ı n ı l ı r. ? Aneminin tedavi ?S ı tma tedavisinde kullan ı lan ilaçlar: 1- Kinin ve türevleri Kinin, Klorakinin, Primakin, Amodiokin, Meflokin 2- Antibiyotikler: Tetrasiklin KlindamisinS ı tma tedavisinde kullan ı lan ilaçlar: 3- Antifolat kombinasyon ilaçlar Dihidrofolat reduktaz inhibitörler: Primetamin, Trimetroprim, Proquanil, Klorproquanil Sulfa bile ş ikleri: Dapsone, sülfametaksozole, sülfadoksin Trimetroprim+ sülfametaksozole Primetamin+ sülfadoksin (FANS İ DAR) Klorproquanil+ Dapsone (LAPDAP) S ı tma tedavisinde kullan ı lan ilaçlar: 4- Halofantrine, Lumefantrine ve Atavaquone 5- Artemisinin 6-Kombinasyon ilaçlar Klorakin+ Fansidar Amodiokin+ Fansidar Artemisinin + (Meflokin, Amodiokin, Lumefantrine, Fansidar)Dünya ’ da ve Türkiye ’ de Klorakine duyarl ı s ı tma tedavisi ? Klorakin (150 mg) ilk gün 4+2 tablet, 2. ve 3. günler iki ş er tablet. Primakin (15 mg) 14 gün, günde bir tablet, Klorakin, ş izontlara ? Primakin, gametositlere ve doku formlar ı na etkilidir ? Tedavi klorakin ile olmakta, primakin nüksleri önlemek ? amac ı yla kullan ı lmaktad ı r. S ı tma tedavisi Sa ğ l ı k Bakanl ığı denetiminde yap ı l ı r. ?Dünya ’ da Klorakine dirençli s ı tma tedavisi Kinin (600 mg)+Doksisiklin – 7 g ün ? Kinin + Fansidar (Kininin son günü tek doz 1500 mg) ? Kinin + Meflokin (Kininin son günü tek doz 1250 mg) ?Klorakin'in ? 150 ve 250 mg tabletleri vard ı r. Tedavide kar ş ı la ş ı lan büyük problem: ? İ laçlara kar ş ı direnç geli ş imi 1 - Sekonder infeksiyonlar; lober pnömoni, ampiyem, tüberküloz.. 2 - SSS komplikasyonlar ı ; Serebral s ı tmada 3 - Nefrit, Nefrotik sendrom- P. malariae 4 - Enterit 5 - Abortus 6 - Sa ğı rl ı k, ba ş dönmeleri KOMPL İ KASYONLARI 7 - K ı smi veya tam körlük, retinokoroidit 8 - Coombs (+) hemolitik anemi 9 - Burkitt lenfoma; - Kronik malaryada lenfoid sistemin sürekli irritasyonu sonucu geli ş ir. - EBV ta ş ı y ı c ı lar ı nda s ı kt ı r. 10 - Dalak ruptürü 11 - Karasu hummas ı . KOMPL İ KASYONLARIKarasu hummas ı Kesin nedeni belli de ğ il ? Kronik P. falciparum infeksiyonlar ı nda görülür ? Kinin hipersensitivitesi sonucu geli ş ti ğ i san ı l ı yor ? Genellikle tedavinin 2-3. günlerinde ortaya ç ı kar ? Otoimmun bir mekanizma sonucu a ş ı r ı hemolizle ? karakterize Hemoglobinemi ve hemoglobinüri var ? İ drar k ı rm ı z ı -siyah renktedir ? Karaci ğ erde bulan ı k ş i ş me ve nekrozlar, böbrekte ? granüler dejenerasyon vard ı r, bu da böbrek yetmezli ğ i ve üremi ile sonuçlan ı rBa ş l ı ca üç semptomu; - Hemoglobinüri, - Ate ş , - İ kter. Ba ş lang ı çta ü ş üme titremeyle ate ş 40-40.5 o C'ye ç ı kar. ? Birkaç saat sonra ikter görülür. ? 24 saatte hemoglobin yar ı ya dü ş er. ? Karasu hummas ı tedavisi Kinin derhal kesilir, ufak dozda klorakin ba ş lan ı r. ? Parenteral yolla 2-6 litre s ı v ı verilir. ? Kan transfüzyonu önemlidir. ? Bikarbonat verilir. ? %25-50 oran ı nda ölümle sonuçlan ı r. ? Karasu hummas ı KORUNMA Rezervuarlar ı n tesbiti ve tedavisi ? Batakl ı klar ı n kurutulmas ı ? Anofellerden ki ş isel korunma tedbirleri: ? İ nsektisitler vs. Havuz ve göllerde larvalar ı yiyen Gambusia gibi ? bal ı klar yeti ş tirmek A ş ı çal ı ş malar ı h ı zla devam etmekle birlikte halen ? rutin kullan ı labilecek a ş ı yokturKemoproflaksi Klorakine duyarl ı plasmodiumlar ı n bulundu ğ u ? bölgelerde haftada bir gün 5 mg/kg klorakin (DSÖ'nün önerisi). – Seyahatten döndükten sonra 4 hafta daha devam – edilir.SITMAYA KAR Ş I A Ş I ÇALI Ş MALARI 1- Pre-eritrositik dönem a ş ı lar ı 2- Aseksüel kan dönem a ş ı lar ı 3- Seksüel dönem a ş ı lar ı 4- Transmisyon bloklay ı c ı a ş ı lar 5- Kombinasyon a ş ı lar ı