1 - Tıbbi Farmakoloji Sülfonamidler ve Ko-trimoksazol Sülfonamidler Sülfonamidler ve ve Ko Ko- -trimoksazol trimoksazol Dr. Hasan Basri Ulusoy Dr. Hasan Basri Ulusoy Sülfonamidler Sülfonamidler • • Sistemik kullanıma giren ilk Sistemik kullanıma giren ilk antibiyotiklerdir antibiyotiklerdir • • Bakteri direncinin artması, daha az Bakteri direncinin artması, daha az toksik toksik antibiyotiklerin üretilmesiyle antibiyotiklerin üretilmesiyle önemleri azalmıştır önemleri azalmıştır PABA Sülfonami dler PABA ile yarışı rlar Trimetoprim Tetrahidrofolik asid Pü rinler Dihidrofolik asid Dihidropteroat Sentataz Tetrahidrofolik asid Dihidrofolat Redükt az Etki Spektrumu Etki Spektrumu Gram (+) ve ( Gram (+) ve (- -) bakteriler ) bakteriler Nokardia Nokardia Klamidya Klamidya Trakomatis Trakomatis Bazı Bazı protozoalar protozoalar Bakteriostatiktirler Bakteriostatiktirler Anayroblara Anayroblara etkileri zayıftır etkileri zayıftır Riketsia Riketsia lar lar ın ın çoğalmasını uyarırlar çoğalmasını uyarırlar Direnç Gelişimi Direnç Gelişimi PABA miktarında artış PABA miktarında artış Sülfonamidlerden etkilenmeyen enzim Sülfonamidlerden etkilenmeyen enzim Sülfonamidlere permeabilitenin Sülfonamidlere permeabilitenin azaltılması azaltılması • • Dokulara dağılımları iyidir Dokulara dağılımları iyidir • • SSS ve plasentaya geçişleri iyidir SSS ve plasentaya geçişleri iyidir • • Genellikle Genellikle trimetoprim trimetoprim ile kombine ile kombine olarak kullanılırlar olarak kullanılırlar • • Bu kombinasyonda Bu kombinasyonda sinerjistik sinerjistik etki etki elde edilir elde edilir • • Sulfonamidlerin Sulfonamidlerin bir kısmı değişmeden bir kısmı değişmeden böbreklerden böbreklerden itrah itrah edilir edilir • • Bir kısmı da karaciğerde Bir kısmı da karaciğerde asetilasyon asetilasyon ile ile konjuge konjuge edilerek edilerek metabolize metabolize edilir edilir • • Asetilasyon Asetilasyon ürünlerinin antibiyotik ürünlerinin antibiyotik etkinliği yoktur ama etkinliği yoktur ama toksik toksik etkileri etkileri hala mevcuttur hala mevcuttur • • İlaç ve İlaç ve metabolitleri metabolitleri böbreklerden böbreklerden atılır, ciddi böbrek yetmezliğinde doz atılır, ciddi böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalıdır azaltılmalıdır Yavaş Yavaş asetilleyiciler asetilleyiciler • • Sulfonamidler Sulfonamidler, , izoniyazid izoniyazid, , prokainamid prokainamid, , fenelzin fenelzin ve diğer bazı ilaçlar karaciğerde ve diğer bazı ilaçlar karaciğerde N N- -asetil asetil transferaz transferaz- -2 enzimi tarafından 2 enzimi tarafından asetillenmek asetillenmek suretiyle suretiyle inaktive inaktive edilirler edilirler • • Bazı kimselerde genetik Bazı kimselerde genetik polimorfizm polimorfizm nedeniyle bu enzimin miktarı azalmıştır. nedeniyle bu enzimin miktarı azalmıştır. Bu kişilere yavaş Bu kişilere yavaş asetilleyici asetilleyici denir denir • • Türkiyede Türkiyede yavaş yavaş asetilleyicilerin asetilleyicilerin oranı oranı %60 dır. Japonya da % 10 dur. %60 dır. Japonya da % 10 dur. Yavaş Yavaş asetilleyiciler asetilleyiciler • • Yavaş Yavaş asetilleyiciler asetilleyiciler de de sulfanamidlerin sulfanamidlerin toksik toksik etkileri daha fazla görülür etkileri daha fazla görülür • • İzoniazid İzoniazid (tüberküloz tedavisinde (tüberküloz tedavisinde kullanılan bir ilaç) in kullanılan bir ilaç) in periferik periferik nöropati nöropati ve ve SLE yan etkileri yavaş SLE yan etkileri yavaş asetilleyicilerde asetilleyicilerde, , hepatotoksik hepatotoksik yan etkisi de hızlı yan etkisi de hızlı asetilleyicilerde asetilleyicilerde daha fazla görülür daha fazla görülür – – Hızlı Hızlı aseilleyicilerde aseilleyicilerde toksik toksik bir bir metabolit metabolit daha daha fazla oluştuğu düşünülmektedir. fazla oluştuğu düşünülmektedir. • • Yarı ömürleri ilaca göre Yarı ömürleri ilaca göre değişmektedir kısa, orta ve uzun değişmektedir kısa, orta ve uzun yarı ömre sahip yarı ömre sahip sulfanamidler sulfanamidler vardır vardır Kısa ve orta etki süreliler Kısa ve orta etki süreliler • • Sulfizoksazol Sulfizoksazol ( (Azo Azo- -Gantrisin Gantrisin tb tb, , Gansol Gansol göz göz dam.) dam.) • • Sulfametoksazol Sulfametoksazol ( (Bactrim Bactrim tb tb, , Kemoprim Kemoprim tb tb.) .) – – İdrar yolu İdrar yolu İnf İnf (direnç artışı var!) (direnç artışı var!) – – (10 (10- -20 kat fazla konsantrasyon) 20 kat fazla konsantrasyon) • • Sulfadiazin Sulfadiazin – – Serobraspinal Serobraspinal sıvıya geçişi iyidir sıvıya geçişi iyidir – – Nokardiozis Nokardiozis te te ilk ilk tercihdir tercihdir – – Primetamin Primetamin ile birlikte ile birlikte toksoplazma toksoplazma tedavisinde ilk tedavisinde ilk tercihdir tercihdir Kısa ve orta etki süreliler Kısa ve orta etki süreliler Sulfapiridin Sulfapiridin • • Antiinflamatuvar Antiinflamatuvar bir ilaç olan 5 bir ilaç olan 5- -ASA ASA yı yı kolona taşımak için kullanılır kolona taşımak için kullanılır • • Kendisinin de Kendisinin de antiinflamatuvar antiinflamatuvar etkisi etkisi vardır vardır Sulfapiridin Sulfapiridin • • Sulfapiridin Sulfapiridin, 5 , 5- -ASA ( ASA (aminosalisilik aminosalisilik asid asid) kimyasal olarak birleştirilmesi ile ) kimyasal olarak birleştirilmesi ile Sulfasalazin Sulfasalazin oluşur oluşur • • Sulfasalazin Sulfasalazin ülseratif ülseratif kolit gibi kolit gibi inflamatuvar inflamatuvar barsak hastalıklarında barsak hastalıklarında (5 (5- -ASA ya bağlı etki) ASA ya bağlı etki) Romatoid Romatoid Artrit Artrit vb hastalıklarda vb hastalıklarda ( (sulfapiridin sulfapiridin e bağlı etki) e bağlı etki) antiinflamatuvar antiinflamatuvar etki için kullanılır etki için kullanılır Sulfapiridin Sulfapiridin • • Sulfasalazinin Sulfasalazinin %30 %30- -40 hastada iyi 40 hastada iyi tolere tolere edilemez edilemez • • Bulantı kusma, deri döküntüsü, baş Bulantı kusma, deri döküntüsü, baş ağrısı, kas ve eklem ağrısı, kemik iliği ağrısı, kas ve eklem ağrısı, kemik iliği depresyonu sık görülür depresyonu sık görülür • • Erkeklerde geçici olarak kısırlığa neden Erkeklerde geçici olarak kısırlığa neden olabilir olabilir • • Bu yan etkilerin çoğu Bu yan etkilerin çoğu sulfapiridine sulfapiridine bağlıdır bağlıdır Uzun etkili (depo) Uzun etkili (depo) • • Sulfadoksin Sulfadoksin – – Böbreklerden Böbreklerden itrahı itrahı çok yavaştır çok yavaştır – – Albumine Albumine yüksek oranda bağlanır yüksek oranda bağlanır – – Primetaminle Primetaminle birlikte sıtma birlikte sıtma tedavisinde kullanılır tedavisinde kullanılır ( (Fansidar Fansidar) ) Topikal Topikal Kullanılanlar Kullanılanlar • • Sodyum Sodyum Sulfasetamid Sulfasetamid ( (Blephamid Blephamid) ) – – Bakteryal Bakteryal konjunktivit konjunktivit, trahom , trahom • • Mafenid Mafenid – – Yanıklarda Yanıklarda – – Karbonik Karbonik anhidraz anhidraz inh inh. ile . ile asidoz asidoz • • Gümüş Gümüş Sülfodiazin Sülfodiazin ( (Silverdin Silverdin) ) – – Yanıklarda Yanıklarda Toksik Toksik Etkiler Etkiler • • Sülfonamid Sülfonamid grubu içeren ilaçlar grubu içeren ilaçlar ile çapraz alerji görülebilir ile çapraz alerji görülebilir – – Karbonik Karbonik anhidraz anhidraz inh inh. . – – Tiazidler Tiazidler, , furosemid furosemid – – Diazoksid Diazoksid – – Sulfonamid Sulfonamid antibiyotikler antibiyotikler Toksik Toksik Etkiler Etkiler • • Bulantı, kusma, diyare Bulantı, kusma, diyare • • Ateş Ateş • • Deri döküntüleri (alerjik, en sık) Deri döküntüleri (alerjik, en sık) – – İlaç kullanımı hemen kesilmelidir İlaç kullanımı hemen kesilmelidir • • Eksfolyatif Dermatit Eksfolyatif Dermatit • • Ürtiker Ürtiker • • Stevens Stevens- -Johnson Sendromu (<%1) Johnson Sendromu (<%1) Stevens Stevens- -Johnson Sendromu Johnson Sendromu Eritema Multiforme Major Eritema Multiforme Major Deri ve Mukoza Lezyonları Deri ve Mukoza Lezyonları %3 %3- -15 Mortalite 15 Mortalite Toksik Toksik Etkiler Etkiler • • İdrarda çökelebilirler İdrarda çökelebilirler – – ( (Nötral Nötral ve asidik PH da) ve asidik PH da) • • Kristalüri Kristalüri, , hematüri hematüri, tıkanma , tıkanma – – Sodyum Bikarbonat ve bol sıvı ile Sodyum Bikarbonat ve bol sıvı ile tedavi yapılmalı tedavi yapılmalı Toksik Toksik Etkiler Etkiler • • Nefroz ve alerjik nefrit Nefroz ve alerjik nefrit • • Hemolitik ve aplastik anemi Hemolitik ve aplastik anemi • • Granulositopeni, trombositopeni Granulositopeni, trombositopeni • • G6PD (Glukoz 6 Fosfat G6PD (Glukoz 6 Fosfat Dehidrogenaz) eksikliğinde Dehidrogenaz) eksikliğinde hemoliz hemoliz G6PD Enzim Eksikliği G6PD Enzim Eksikliği • • Alyuvarları oksidan ilaçlara karşı Alyuvarları oksidan ilaçlara karşı koruyan enzim koruyan enzim • • Akut masif hemoliz Akut masif hemoliz • • Afrika ve Akdeniz Bölgesi Halklarında Afrika ve Akdeniz Bölgesi Halklarında • • Ege (%1) Çukurovada (%10) Ege (%1) Çukurovada (%10) G6PD Enzim Eksikliği G6PD Enzim Eksikliği • • Primakin Primakin • • Dipiron Dipiron • • Sulfonamidler Sulfonamidler • • Fluorokinolonlar Fluorokinolonlar • • Nitrofurantoin Nitrofurantoin • • Kloramfenikol Kloramfenikol Toksik Toksik Etkiler Etkiler • • Doğuma yakın dönemde alınırsa Doğuma yakın dönemde alınırsa bebekte kernikterus riski artar bebekte kernikterus riski artar İlaç Etkileşimi İlaç Etkileşimi • • Plazma proteinleri üzerinden Plazma proteinleri üzerinden Trimetoprim Trimetoprim PABA Sülfonami dler PABA ile yarışı rlar Trimetoprim Tetrahidrofolik asid Pü rinler Dihidrofolik asid Dihidropteroat Sentataz Tetrahidrofolik asid Dihidrofolat Redükt az Trimetoprim Trimetoprim • • Oral emilebilir Oral emilebilir • • Dokulara dağılımı iyidir Dokulara dağılımı iyidir • • SSS ne geçer SSS ne geçer • • İlaç ve İlaç ve metabolitleri metabolitleri böbreklerden böbreklerden itrah itrah edilir edilir • • Böbrek yetmezliğinde doz Böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalı azaltılmalı Trimetoprim Trimetoprim • • Zayıf bazik yapıdadır Zayıf bazik yapıdadır • • Plazmadan daha asidik olan Plazmadan daha asidik olan prostat ve vajina sıvısında prostat ve vajina sıvısında yoğunlaşır yoğunlaşır – – Bu yerlerdeki etkinliği pek çok Bu yerlerdeki etkinliği pek çok antibiyotikten daha iyidir. antibiyotikten daha iyidir. Toksik Toksik Etkiler Etkiler • • Megaloblastik Megaloblastik Anemi Anemi • • Lökopeni Lökopeni • • Granülositopeni Granülositopeni Folinik Folinik asid asid kullanımı ile bu yan kullanımı ile bu yan etkiler azaltılabilir etkiler azaltılabilir Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol ( (Ko Ko- -trimoksazol trimoksazol) ) PABA Sülfonami dler PABA ile yarışı rlar Trimetoprim Tetrahidrofolik asid Pü rinler Dihidrofolik asid Dihidropteroat Sentataz Tetrahidrofolik asid Dihidrofolat Redükt az Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol • • Bakterisid Bakterisid etkilidir etkilidir ( (Sinerjizma Sinerjizma dan dolayı) dan dolayı) – – ( (Sülfonamidler Sülfonamidler: : bakteriostatik bakteriostatik) ) – – ( (Trimetoprim Trimetoprim: : bakteriostatik bakteriostatik) ) Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol • • P. P.jiroveci jiroveci (P. (P.carinii carinii) ) pnömonisi pnömonisi (ilk (ilk tercihdir tercihdir) ) • • Şigellozis Şigellozis • • Sistemik Sistemik salmonella salmonella inf inf. . • • İdrar Yolu İdrar Yolu inf inf. . • • Prostatit Prostatit • • Bazı Bazı mikobakteryal mikobakteryal inf inf. . • • S. S. Aereus Aereus suşları suşları • • Pek çok solunum yolu patojenine etkili Pek çok solunum yolu patojenine etkili – – Pnömokoklar Pnömokoklar – – Hemofilus türleri Hemofilus türleri – – Moreksella Catarrhalis Moreksella Catarrhalis – – Klebsiella Pneumoniae Klebsiella Pneumoniae Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol Streptokokal faranjit ve tonsillitte Streptokokal faranjit ve tonsillitte yeterli eradikasyon yapamadığı yeterli eradikasyon yapamadığı için romatik ateş ve akut için romatik ateş ve akut glomerülonefrit gibi glomerülonefrit gibi komplikasyonlar oluşabilir komplikasyonlar oluşabilir Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol Direnç Gelişimi Direnç Gelişimi E. E.Coli Coli (idrar yolu (idrar yolu inf inf) ) Pneumococci Pneumococci ( (Pnömoni Pnömoni) ) Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol Gram ( Gram (- -) ) Bakteryal Bakteryal Sepsis Sepsis (i.v.) (i.v.) Ciddi P. Ciddi P.carinii carinii pnömonisi pnömonisi (i.v.) (i.v.) Trimetoprim Trimetoprim- -Sülfametoksazol Sülfametoksazol Primetamin Primetamin- -Sulfadiazin Sulfadiazin • • Leişmaniazis Leişmaniazis • • Toksoplazmozis Toksoplazmozis • • Sıtma tedavisinde Sıtma tedavisinde Primetamin Primetamin- -Sulfadoksin Sulfadoksin ( (Fansidar Fansidar) ) Kontrendikasyonlar Kontrendikasyonlar • • Gebeler Gebeler • • Emzikliler Emzikliler • • 2 ayın altındaki bebekler 2 ayın altındaki bebekler