1 - Tıbbi Genetik Tek Gen Hastalıkları TEK GEN HASTALIKLARI PROF.DR.MUN İ S DÜNDAR Genetik Hastal klar n S kl ğ 1000 canl do ğ umda 53 ki şi genetik komponenti olan bir hastal ğ a yakalanmaktaGenetik Hastal klar n ayr nt l d ö k ü man 53/1000 oran n n ? 3.6 tek gen hastal klar 46.4 multifakt ö riyel 1.8 kromozomal 1.2 genetik tarz g ö steren bilinmeyen hastal klar3.6 oranl tek gen hastal klar n n 1.4 otozomal dominant ? 1.7 otozomal resesif ? 0.5 X’e ba ğ l resesif ?TEK GEN HASTALIKLARI Sinonim adlar ;Unifakt ö riyel / Mendelian ? kal t ml hastal klar Tek bir mutant gen nedeniyle olu şurlar, ? Mendel kurallar na uyar şekilde kal t l rlar. ?DÜZENL İ ÇALI Ş MAMendelian Kal t m Kurallar 1- Ç iftler halindeki birim fakt ö rler: Genetik karakterler, her bir organizmada ç iftler halinde bulunan (Bu ç iftlerden biri anneden di ğ eri babadan gelir.) birim fakt ö rler taraf ndan kontrol edilmektedir. 2- Bask nl k/ Ç ekiniklik: Bireydeki tek bir karakterden, birbirinden farkl iki fakt ö r sorumlu oldu ğ unda, birim fakt ö rlerden biri di ğ erine bask nd r, di ğ eri ise ç ekiniktir.Mendelian Kal t m Kurallar 3- Segregasyon / Ayr ş m ilkesi: Mayozda anne-baban n herhangi birinden herhangi bir gamete bir genin yaln zca bir alleli ge ç er. 4- Ba ğ ms z d ü zenlenme ilkesi: Birbirinden farkl ö zellikleri belirleyen alleler birbirlerinden ba ğ ms z olarak ayr l rlar.Mendelian Kal t m Kurallar G ü n ü m ü zde bu kurallar modifiye edilmi ştir, ? ö rne ğ in ç o ğ u gen ç iftler halindedir oysa erkek sex kromozomu olan Y kromozomu ü zerindeki genler yaln zca bir allel i ç erir ve bu duruma hemizigot denilir.Mendelian Kal t m Kurallar Mendeliyan bi ç imde kal t lan hastal klar ,genin ? otozomal veya sex kromozomu ü zerinde olmas ve ö zelli ğ in dominant veya resesif olmas na g ö re s n fland r l rlar: A-Otozomal Kal t m 1)Otozomal dominant 2)Otozomal resesif B-Gonozomal Kal t m 1)X kromozomal dominant 2)X kromozomal resesif 3)Y kromozomalDominantl k ve Resesiflik Dominantl k; kendini heterozigot iken g ö sterebilen gen ? dominant gendir. - Tam (complete) dominantl k: Heterozigot mutant ki şi, homozigot mutant ki şiye benziyorsa; ö rnek hastal k: Huntington hastal ğ - İ ncomplete dominant (semi-dominant): Heterozigot mutant ki şinin fenotipi iki homozigotun (homozigot resesif ve homozigot dominant) aras nda bir yerde bulundu ğ u zamanki durumdur; ö rnek hastal k: Achondroplasia - Co-dominant: Heterozigot durumdaki iki gen ayn anda kendisini g ö steriyorsa co-dominantd rlar; ö rnek hastal k:ABO kan grubuOtozomal Dominant Kal t m Otozomal kromozomlar ü zerindeki genlerden ? kaynaklanan hastal klard r, mutant allel yaban l allele dominantd r, bu nedenle bu hastal klar heterozigotken ortaya ç kabilirler.Otozomal Dominant Kal t m 1-Her iki cinsiyeti de etkiler. 2-Ku şak atlamaz ve dikey kal t ml d r.( İ lgili genin penetrans tam olmazsa hastal k ku şak atl yor gibi g ö z ü k ü r.(- Penetrans ve variabl ekspresyon-) 3-Hasta ki şinin ya annesi ya babas yada her ikiside hastad r.Otozomal Dominant Otozomal dominant hastal klar n klinik ? g ö r ü n ü m ü nde de ğ i şiklik olabilir. 1- Annesinde ya da babas nda otozomal dominant hastal k olan ç ocuklarda mutant alle l olmas na ra ğ men hastal ğ g ö stermiyorlarsa red u ced penetrans (azalm ş penetr a ns) denir .Otozomal Dominant Kal t mOtozomal Dominant 2- E ğ er bir ki şi pedigri analizi veya molek ü ler ara şt rmalar sonucunda heterezigot oldu ğ u g ö sterilir ve hastal kla ilgili herhangi bir i şareti g ö stermiyor ise non-panetrans denir. Bu baz grup hastal lar i ç in ç ok ö nemli ö r ne ğ in : ileri ya şa ba ğ l baz n ö rolojik hastal klarEbeveyndeki Otozomal Dominant Hastal ğ g ö stermiyen bir ki şide ne olabilir?Biyolojik baba?Penentrans tam de ğ ilHastal k kal tsal de ğ ildirAnne ve baba sa ğ lamd r karde ş lerinde hastal k yeni mutasyondurGonodal mosaizmBug ü ne kadar tespit edilen otozomal dominant hastal klar n say s 4500 civar ndad r.Bir genin fenotipik olarak ifade edilmesi ? olay na ekspr e syon denir. Bir ç ok otozomal dominant hastal lar d e ğ i şken (v a riable) ekspresyon g ö sterirler. E ğ er bir hastal ğ n şiddetli bir sonraki jen a r a sy o nlarda art yor ise buna a n tisipasyon denir.Otozomal Dominant Kal t m n ö zellikleri - ö zet- Hastal k ku şak atlamaz dikey g ö r ü nt ü g ö sterir. ? Penetrans eksikli ğ i varsa ku şak atlam ş gibi g ö z ü k ü r. Ebevenden birisi yada ikisi hastad r ? K z ve erkekleri e şit tutar ? %50 risk vard r ? Taze mutasyon g ö sterebilir ? Gonadal mozaism olabilir ?Otozomal Dominant Kal t ml Hastal klar Sinir Sistemi; • -Huntington hastal ğ -N ö rofibromatozis -Myotonik distrofi -T ü beroskleroz Ü riner sistem; ? -Polikistik b ö brek hastal ğ Gastrointestinal sistem; ? -Ailesel polipozis koliOtozomal Dominant Kal t ml Hastal klar Hematopoetik sistem; • -Herediter sferositoz -von Willebrand hastal ğ İ skelet sistemi; ? -Marfan sendromu -Osteogenesis imperfekta -Akondroplazi Metabolik; ? -Ailesel hiperkolesterolemi -Akut intermitan porfiri SANAT / SPOROtozomal Resesif Kal t m Otozomal b ö lgelerde lo kalize, genlerin hastal ğ d r. ? Hastal k alleli normal allele resesif yada ç ekinik ? karekter g ö sterir. H eter o zigot formda hastal k ortaya ç kmaz . ? Hastal ğ n ortaya ç kmas i ç in mutlaka homozigot ? yani iki allelin hasta olmas gerekir . E rkekleri ve di şileri tutar . ? Ha s ta l k genellikle bir ku şakta ortaya ç kar . ? Ebeveyinlerin akraba olma ihtimali vard r . ? Hastan n annesi ya da babas heterezigot olarak ? hasta alleli ta ş r .Otozomal Resesif Kal t m Anne ve baba otozomal resesif bir hastal k ta ş y c s ise ç ocuklar i ç in d ö rt kombinasyon s ö z konusudur. %25 ihtimali ile ç ocuk homozigot hasta, %50 ihtimal ile heterezigot ta ş y c , %25 ihtimal ile homozigot normal olur.Otozomal Resesif Kal t m Hasta ki şiler ayn hastal k genini ta ş yan heterozigotlarla evlendiklerinde do ğ acak ç ocuklar ya heterozigot normal olur yada homozigot hasta olurlar. Bu durumdaki resesif kal t m, g ö r ü n üş olarak dominant kal t ma benzemekte ve buna quassi-dominant (dominant gibi) kal t m da denmektedir.Otozomal Resesif Kal t m Bug ü ne kadar tan mlanan hastal k say s 1750 civar ndad r.Otozomal Resesif Kal t m 1-Her iki cinsiyetde etkilenir. 2-Hastal k genellikle tek ku şakta ortaya ç kar ve ç o ğ unlukla propozitusun karde şlerini etkiler. 3-Hastan n anne ve babas akraba olabilir 4-Horizontal ö zellikli pedigri Otozomal Resesif Kal t ml Hastal klar Metabolik; ? -Kistik fibrozis -Fenilketon ü ri -Galaktozemi -Homosistin ü ri -Lizozomal depo hastal klar -Alfa 1- Antitripsin eksikli ğ i -Wilson hastal ğ -Hemokromatozis -Glikojen depo hastal klarOtozomal Resesif Kal t ml Hastal klar Hematopoetik sistem; • -Orak h ü creli anemi -Talasemiler Endokrin sistem; ? -Konjenital adrenal hiperplazi İ skelet sistemi; ? -Alkapton ü ri Sinir sistemi; ? -Friedreich ataksisi -Spinal musk ü ler atrofiOKUMASekse Ba ğl Kal t m : Bu kal t m seks kromozomlar ü zerindeki ? genlerin g ö stermi ş oldu ğ u kal t m tarz n ifade ede r. X kromozomu ü zerindeyse X’e ba ğ l kal t m, ? Y kromozomu ü zerindeyse Y’e ba ğ l kal t m ? veya holandri k kal t m denir.X’e ba ğ l resesif kal t m H astal k sadece X kromozomu ü zerindeki genlerin ? defekti ile ortaya ç k t ğ ndan ve erkeklerde sadece bir tek X kromozomu oldu ğ u i ç in erkekler X kromozomu ü zerindeki alleller i ç in hemizigottur. Dolays yla bu allel hasta ise normal allel olmad ğ i ç in hastal k ortaya ç kacakt r. Di şilerde iki tane X oldu ğ u i ç in tek bir allelin ? defektinde hastal k ortaya ç kamaz, ancak homozigot formda ortaya ç kar.X’e ba ğ l resesif kal t m Karakteristikleri: ? 1-Hastal k hemen daima erkeklerde g ö r ü l ü r ve bunlar n anneleri normal fakat ilgili gen i ç in ta ş y c d r. 2-Hastal k babadan o ğ ula ge ç mez 3-Kal t m bi ç imleri oblik nitelik g ö sterir.X’e ba ğ l resesif kal t m Ş u durumlarda kad nlarda da g ö r ü lebilir: Non-random veya uygunsuz X inaktivasyonu ? Turner sendromu ? Non-random X inaktivasyonu mekanizmalar : - Ş ans eseri -Monozigotik ikizler (k z) -Sitogenetik abnormalite: X-Otozom translokasyonu -Mutant alleleri eksprese eden h ü crelerin eliminasyonuX İ naktivasyonu: Erken embriyonik geli şmede di şilerdeki X ? kromozomlar ndan bir tanesi inaktif hale d ö n üşü r. Dolay s yla erkeklerde oldu ğ u gibi di şilerde de tek bir ? fonksiyenel X kromozomu vard r. İ leri bir h ü crede X kromozomlar ndan bir tanesi ? inaktiftir. Bu s ü re ç X kromozomu ü zerindeki bir b ö lge olan X inaktivasyon merkezi taraf ndan kontrol edilir. Bu kontrol merkezi X kromozomun uzun baca ğ ndaki proksimalinde yerle şiktir. X inaktivasyonu tesad ü fi bir s ü re ç ile v e yakla ş k %50 h ü creler de paternal kaynakl d r. X İ naktivasyonu Di şilerde X resesif mutasyon ta ş y c l ğ var ise ? h ü crelerin yar s hastal k allelini eksprese ederler. Genellikle X resesif hastal k ta ş y c di şiler ? ase mptomatiktir. Fakat hastal k i şaretlerini g ö sterebilirler. Hastal ğ erkeklerden daha az şiddet g ö sterirler . Hastal k normal X inaktivasyonu durumunda da ? ortaya ç kabilir. Anormal X inaktivasyonunda, inaktif X kromozomu genellikle normal alleli ta ş r.Tesad ü fi olmayan (non-r a ndom) X inaktivasyonu: 1- Ş ans 2- Monozigot ikiz ’de literat ü rde ender tarif edilen durumlar var. X’e ba ğ l resesif hastal k olan Duchene Muscular Dystrophy (DMD), Dystrophyn proteinin geninde olu şan bozuklukla ortaya ç kar. Bir kas hastal ğ d r. E ğ er monozigot ikizlerde dystrophyn gen delesyonu her ikisi i ç in mevcutsa ve hastal k sadece birinde ortaya ç k yorsa hastal ğ g ö stermeyen ikizin, X kromozomu inaktiftir. 3- Si t ogenetik anormallik: E ğ er di şilerde X-otozom kromozom translokasyonu mevcut ise bu X ’ in patolojisine (fon k siyon g ö rmemesine) yol a ç ar v e X kromozomu ü zerindeki mutant allel ifadesi ihtimalini ortaya ç kar r . X’e ba ğ l resesif kal t m Bilinen hastal k say s 400 civar ndad r.X’e ba ğ l resesif kal t mX’e ba ğ l resesif kal t ml hastal klar Kas-iskelet sistemi; • -Duchenne musk ü ler distrofisi Kan; ? -Hemofili A ve B -Kronik gran ü lomat ö z hastal k -Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikli ğ i İ mm ü n sistem; ? -Agamaglob ü linemi -Wiskott-Aldrich sendromuX’e ba ğ l resesif kal t ml hastal klar Metabolik; • -Diabetes insipitus -Lesch-Nyhan sendromu -Pyruvate dehydrogenase eksikli ğ i Sinir sistemi; ? -Frajil X sendromu Aarskog’s Syndrome ?X’e ba ğ l dominant kal t m Karakteristikleri: ? 1-Hasta erke ğ in k z ç ocuklar hasta ,erkek ç ocuklar sa ğ lam olur 2-Hasta kad n n k z ve erkek ç ocuklar n n yar s hasta olur 3-Hastal k erkekten erke ğ e ge ç mez X’e ba ğ l dominant letal alleller;X kromozomu ü zerindeki genlerin mutant allelerinin yol a ç t ğ baz hastal klarda etkilenen erkekler ya hi ç ya şamazlar veya ç ok nadiren ya şarlar ,bu mutant allelerin letal etkisine ba ğ l d r. X’e ba ğ l dominant kal t m Hasta Normal Hasta Normal k z erkek k z erkek Hasta Baba Normal AnneX’e ba ğ l dominant kal t ml hastal klar Vitamin D-rezistan rikets ? Albright’s hereditary osteodystrophy ? Taybi Sendromu ?Y kromozomuna ba ğ l (holandrik) kal t m Genin resesiflik yada dominantl ğ s ö z konusu ? olmadan baban n t ü m erkek ç ocuklar hasta yada etkilenmi ş fakat t ü m k z ç ocuklar normal olacakt r.Genetik heterojenite Tek bir antite gibi g ö r ü nen genetik bir bozukluk derin ? incelendi ğ inde genetik olarak heterojen oldu ğ u bulunabilir. Benzer olan ancak asl nda farkl genotiplerle ? belirlenen baz fenotipleri kapsar. Genetik heterojenite ayn lokustaki farkl ? mutasyonlar n (allel heterojenitesi), farkl lokuslardaki mutasyonlar n (lokus heterojenitesi) veya her ikisi sonucu olabilir.locus heterogeneity: The situation in which mutations in genes at different chromosomal loci cause the same phenotype Example of locus heterogeneity: Retinitis pigmentosa (RP) Loci: Mutations in genes at over 35 different loci lead to non-syndromic retinitis pigmentosa, which is clinically indistinguishable, i.e., the altered gene cannot be identified based on eye examination alone.                                                                                                                                                                                                      Lokus Heterojenitesi Bir ç ok fenotip i ç in sadece aile a ğ ac n n ? incelenmesi genetik heterojeniteyi g ö stermek i ç in yeterlidir. Ö rn. 1.Retinitis pigmentoza (retinadaki anormal pigment da ğ l m yla ili şkili fotoresept ö r dejenerasyonuna ba ğ l ) ot. dom. , ot. res., ve X’e ba ğ l şekilleri vard r. 2. Ehler Danlos sendromu (kollajen yap s ndaki bir bozuklu ğ a ba ğ l olarak deri ve di ğ er ba ğ dokular nn n a ş r elastik veya k r lgan oldu ğ u hastal k), ot. dom. , ot. res., ve X’e ba ğ l şekilleri vard r.Allel heterojenitesi Klinik varyasyonun ö nemli bir nedenidir. ? Bir ç ok lokusta birden fazla mutant allel ? vard r. Bazen bu farkl mutasyonlar klinik olarak ay rt edilemeyen veya yak n benzerlikler g ö steren bozukluklarla sonu ç lan rlar. Di ğ er durumlarda ayn lokustaki farkl mutant alleller ç ok farkl klinik durumlarla gelirler.allelic heterogeneity: (synonym: molecular heterogeneity) Different mutations in the same gene at the same chromosomal locus that cause a single phenotype Examples of allelic heterogeneity in disorders with different modes of inheritance:                                                                                                                                                                                                             Ö zet-Terimler Allel: Belirli b ö lgedeki genetik bilginin alternatif varyantlar ? Genotip: Bir ki şinin-toplam olarak t ü m lokuslardaki veya daha tipik ? olarak tek bir lokustaki genetik yap s n olu şturan alleller k ü mesi Fenotip: Bir genotipin morfolojik, klinik, biyokimyasal veya molek ü ler ? ö zellik olarak g ö zlenebilen ekspresyonudur. Tek gen hastal ğ : Tek bir lokustaki alleller taraf ndan belirlenen ? bozukluklard r. Penetrans: Bir genin herhangibir fenotipik ekspresyonunun olup ? olmayaca ğ olas l ğ d r. Ekspresivite: Fenotipin ekspresyonunun şiddetidir.Hastal ğ n şiddeti ? ayn genotipe sahip ki şiler aras nda farklar g ö sterdi ğ inde, fenotipin de ğ i ş ken ekspresivitesinden bahsedilir. İ mprinting:Allellerin kendilerini kal t ld klar ebeveyne ba ğ l olarak ? ifade etmeleri. Antisipasyon:Ailede sonraki ku şaklarda,belli hastal klar n daha ? erken ve daha şiddetli ortaya ç kmas .Sebep, hastal ğ a neden olan gen ile ilgili üç l ü tekrar say lar ndaki art şt r.                                                                                                                                                                                                            *Somatic cells of both males and females normally contain both the maternally and paternally imprinted chromosomes.S k G ö r ü len Tek Gen Hastal klarBeta Talasemi Otozomal resesif bir hastal kt r. ? Beta globin geninin mutasyonlar na ba ğ l ? olarak beta globin zincirinin normalden az ya da hi ç yap lamamas sonucu ortaya ç kar. A ğ r ve ilerleyici hemolitik anemi, b ü y ü me ? gerili ğ i, sa ğ rl k, hepatosplenomegali ve kemik ili ğ i hiperplazisine ba ğ l kemik de ğ i ş iklikleri sonucu olu şan tipik y ü z g ö r ü n ü m ü hastal ğ n belli ba şl bulgular d r. Ta ş y c s kl ğ T ü rkiye ve di ğ er Akdeniz ? ü lkelerinde di ğ er toplumlara oranla s kt r. T ü rkiye'deki ta ş y c s kl ğ 1/23'dir. Ta ş y c larda hipokrom-mikrositer anemi ve ? anizositoz g ö r ü l ü r. Hemoblobin elektroforezinde HbA2 d ü zeyinin %3.5'in ü zerinde olmas ta ş y c tan s i ç in tipiktir. Her iki ebeveyn ta ş y c ise ya da hasta ? ç ocuklar varsa yeni bir gebelikte yineleme riski %25'dir. Hasta bir ç ocu ğ un sa ğ l kl karde şlerinin ta ş y c l k riski 2/3 (%65)'dir.Spinal Kas Atrofisi (SMA) Otozomal resesif bir hastal kt r. ? İ nsidans 1:6000 'dir. ? Medulla spinalis ö n boynuz h ü cre ö l ü m ü n ü n ? yol a ç t ğ kas atrofileri g ö r ü l ü r. 3 tipi vard r. ?En a ğ r olan tip I'de (Werdning Hoffman) yeni ? do ğ an evresinde ba şlayan hipotoni, kas g üç s ü zl ü ğ ü , derin tendon reflekslerinin al namamas ve ö zellikle dilde daha belirgin g ö zlenebilen fasik ü lasyon ba şl ca bulgulard r. Tip II ve III' de ise belirtiler daha ge ç ya şlarda ? ortaya ç kar ve daha hafiftir. EMG'de ve kaslar n histolojik incelemesinde ? tipik olarak kas denervasyonu g ö r ü l ü r. Periferik sinir iletisi normaldir. Serum kreatinin kinaz d ü zeyleri normal ya da ç ok hafif artm şt r. Hastalar n yakla ş k %98'inde SMN geninde ? delesyon saptan r. Kistik Fibroz Otozomal resesif bir hastal k olan kistik ? fibrozda akci ğ er ve pankreas etkilenen en ö nemli organlard r. Avrupada g ö r ü lme oran yakla ş k 1:2000 dir. ? Hastal ktan sorumlu gen CFTR (Cystic ? Fibrosis Transmembrane Conduction Reg ü lat ö r) genidir. Bu genin yakla ş k 1000 kadar farkl mutasyonu ? bildirilmi ştir. En s k rastlanan delta F 508'dir. Klor kanal n reg ü le eden bir molek ü l ü n ? ta ş y c s olan bu protein yap lamad ğ nda solunum yollar , G İ S (pankreas ve biliyer sistem) ve ter bezi kanal epitellerinde klor iyonu emilim ve sekresyonu bozularak tekrarlayan bronkopulmoner enfeksiyonlar, yenido ğ an evresinde mekonyum ileusu ve daha sonraki ya şlarda malabsorbsiyon ve geli şme gerili ğ i olu şur.Kesin tan ter testi ile konur. Terde klor ü r ? d ü zeyinin 60 mEq/L'nin ü zerinde olmas patolojiktir. Hastal ğ n kesin tedavisi yoktur, destekleyici ? tedavi yap l r.Duchene Kas Distrofisi (DMD) Kal tsal kas hastal klar aras nda en s k ? g ö r ü lenidir. Erkek ç ocuklarda g ö r ü lme oran 1:3000'dir. ? X'e ba ğ l resesif kal t l r. ? X kromozomunun k sa kolunda yer alan ? distrofin geninin mutasyonlar na ba ğ l olarak distrofin ad verilen kas zar proteininin yap lamamas ndan kaynaklan r. Erkek ç ocuklarda ge ç y ü r ü me ve y ü r ü me ? ba şlad ktan k sa bir s ü re sonra da s k d üş meler, merdiven inip ç kmada, yerden kalkmada g üç l ü k g ö zlenir. İ lerleyici ve daha ç ok proksimal kaslar tutan ? g üç kayb , pozitif Gower's belirtisi, gastreknemius kas n n yalanc hipertrofisi ve azalm ş tendon refleksleri ile karakterizedir. Kreatinin kinaz de ğ erleri ba şlang ç ta 100 kat ? artar, terminal d ö nemde ise azal r. EMG'de kas tutulumu, kas biyopsisinde ? miyopati bulgular tan y destekler. Kas dokusunda imm ü nohistokimyasal y ö ntemlerle distrofin saptanmamas tan i ç in tipiktir. İ nvaziv bir y ö ntemdir. Olgular n % 65'inde molek ü ler testlerle distrofin ? geninde delesyon saptanmas tan y kesinle ştiren noninvaziv bir y ö ntemdir. Fenilketon ü ri Otozomal resesif bir hastal kt r. ? T ü rkiyede insidans y ü ksektir (1:4500). ? PAH (Fenilalanin hidroksilaz) geninin ? mutasyonlar nda genin şifreledi ğ i fenilalanin hidroksilaz enziminin eksikli ğ i sonucu v ü cutta fenilalanin ve toksik metabolitlerinin artmas hastal k belirtilerini ortaya ç kart r. Tedavi edilmemi ş olgularda mental retardasyon, ? mikrosefali, konv ü lziyonlar, aileye g ö re daha a ç k sa ç ve g ö z rengi, hipertoni ve artm ş tendon refleksleri g ö r ü l ü r. Erken tedavi ile mental gerilik ? ö nlenebildi ğ inden yenido ğ an d ö neminde taranmas zorunlu hastal klardand r. Konjenital Adrenal Hiperplazi Otozomal resesif bir hastal k olan konjenital ? adrenal hiperplazi hastalar nda 21-hidroksilaz enzim eksikli ğ i vard r. G ö r ü lme oran 1:10.000'dir. ? Bu hastalar n %90' nda CYP21B (cytochrome ? p-450 subfamily 21) geninde mutasyon vard r. Mutasyona ba ğ l olarak enzim yap lamamas ? sonucu kortizol ve aldosteron sentezinde bozukluk olu şur. Ara metabolitleri a ş r derecede artar. Bu durum di şi fetuslarda intrauterin ? d ö nemdeki virilizasyona ba ğ l olarak yalanc hermafroditizm ve erkeksi v ü cut yap s , erkeklerde ise do ğ umda hiperpigmente d ş genitalya, erken izoseks ü el geli şme gibi daha az dikkat ç ekici bulgularla kendini g ö sterir. Su-tuz kaybettiren tipi yenido ğ an d ö neminde kusma, ? kilo kayb ve dehidratasyonla ortaya ç kar ve acil olarak tedaviye ba şlanmayan olgularda ya şam tehdit eder. Di ğ er bulgular ileri kemik ya ş ve k sa eri şkin ? boyudur. Serumda d üşü k sodyum ve klor, artm ş potasyum, ? y ü ksek renin, d üşü k kortizol ve aldosteron d ü zeyleri yan nda y ü ksek 17-hidroksiprogesteron, androstenedion ve testesteron de ğ erleri tan koydurucu bulgulard r. Hasta erkek ve k zlarda eksik olan steroidler ? verilmeli ve k z ç ocuklarda cerrahi giri şimle virilize d ş genital yap d ü zeltilmelidir.Tuberous Sclerosis Tuberous sclerosis complex (TSC) h ü cresel ? farkl la şma ve proliferasyon hastal ğ d r ve beyni, deriyi, kalbi, b ö bre ğ i ve di ğ er organlar etkiler. TSC nin klinik bulgular n n ç o ğ u hamartomalar ? nedeniyle olu şur. Fakat ö zellikle beyin ve b ö brekte ger ç ek neoplazmlar da olur. Anormal n ö ronal migrasyon n ö rolojik disfonsiyonlar n olu şmas nda ek rol oynar.   G ö r ü lme s kl ğ 6 000 de 1 dir. TS otozomal ? dominant kal t m g ö sterir. Sponttan mutasyon oran %66-86 d r. TSC1 ve TSC2 genleri bu hastal ktan sorumludur ? fakat hastal k belirtileri bozulan gene g ö re de ğ i şiklik g ö stermez. Norofibromatozis (NF) NF ger ç ekte iki ayr hastal kt r ve her biri farkl gen ? bozuklu ğ u sonucu olu şur. NF tip 1 (NF1) von Recklinghausen hastal ğ olarak ? ta bilinir. NF tip 2 (NF2) bilateral vestib ü ler svannoma ile karekterizedir ve s kl kla di ğ er beyin ve spinal kort t ü m ö rleriyle birliktedir. NF1 en s k n ö rokutan ö z sendromdur ve 3 000 ? ki şide de 1 g ö r ü l ü r. NF1 in yar s sponttan mutasyon sonucu ba şlar. NF1, 17.kromozomdaki mutasyonla olu şur. Burdaki genin ü r ü n ü n ö rofibromin’dir. NF2 nin geni 22. kromozomdad r. Bu genin ü r ü n ü ? schawannomin dir. NF2 geni t ü m ö r fonksiyonlar n bask lar.