1 - Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Tip 1 Dianetin Patolojisi Tip 1 Diabetin Patofizyolojisi Prof.Dr. Selim Kurto ğlu Erciyes Ü niversitesi T p Fak ü ltesi Ç ocuk Sa ğl ğ ve Hastal klar Anabilim Dal Pediatrik Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Bilim Dal KAYSER İ G İ R İ Ş -ABD ’ de 11-12 milyon diabetli saptanm ş t r ve yakla ş k % 10 ’ u tip 1 diabettir. -20 ya ş alt nda prevalans 1/300 ’ d ü r. - İ nsidans 12-15/100.000. -T ü rkiye ’ de ise 2.52/100.000 -Danimarka ’ da insidans 1985 sonras do ğan bebeklerde % 1.2 artm ş t r. Art ş Avusturya ’ da % 2.4 ’ t ü r.Tablo: Diabet geli ş im riski. Monozigotik ikiz e ş i % 30-40 Dizigotik ikiz e ş i % 5-10 Di ğer karde ş lerde % 6 Anne diabetli % 2-3 Baba diabetli % 5-6 Birinci derece akrabalar nda % 3-5 Ortalama genel toplam % 0.3-0.5Tablo: Diabetes Mellitus S n fland rmas (ADA 1997) -Tip 1 diabetes mellitus ( ? h ü cre destr ü ksiyonu) Tip 1A: İ mmun temele dayal Tip 1B: İ diopatik (eski tip 1.5) -Tip 2 diabetes mellitus ( İ ns ü lin direnci ve r ö latif ins ü lin eksikli ği) -Di ğer Spesifik Tipler (Spesifik genetik defektlerdir) MODY tipleri (1,2,3): Heterojen bir grup hastal kt r. Pankreatik hastal klar Endokrinopatiler Kimyasal aja nlar Enfeksiyonla ili ş kili İ mmun temele dayal formlar Genetik sendromlar -Gestasyonel diabetes mellitus ADA 1997Pediatrik D ö nemde Diabet 1) Tip 1 diabet 2) Tip 2 diabet: Son y llarda t ü m d ü nyada obezite ve tip 2 diabet problemi ad ö lesan d ö nemde artmaya ba ş lam ş t r. Genetik yatk nl k, beslenme al ş kanl klar ve SGA bebek olmas riski y ü ksel t mektedir. 3) Neonatal diabet (ge ç ici-kal c ) 4) Pankreas agenezi-hipoplazi 5) Mitokondrial myopati grubu hastal klar (Kearn-Sayre v.b.) 6) Ge ç ici hiperglisemi (enfeksiyon, travma, cerrahi sonras ) 7) Sekonder diabet: Pankreas travmalar , cerrahi ç kar lmas , kistik fibroz, talassemia, hemolitik ü remik sendrom. 8) İ ns ü lin diren ç sendromlar a- Kahn Ssendromu: Tip A hirsutism, akantoz, akral b ü y ü me ile karakterizedir. Tip B uyar c veya inhibit ö r ins ü lin resept ö r gen antikorlar olu ş turur. Hastalarda alterne olarak hipo veya hiperglisemiler olu ş ur. Akantoz ve hiperandrojenemi olabilir. b- Rabson-Mendenhall Sendromu: Hirsutism, dental displazia, kal n t rnaklar, dismorfik y ü z yap s , akantoz, fallik-klitoral b ü y ü me, a ğ r ins ü lin direnci vard r. Di ğer ins ü lin direnci vakalar n n aksine s k DKA epizotlar g ö sterir. c- Lipodistrofiler: Konjential ve akkiz olabilir. d- Leprechaunism: A ğ r ins ü lin direnci, b ü y ü me gerili ği, akantoz, hipertrikoz, b ü y ü k el ve genital yap lar g ö r ü l ü r.9) MODY Grubu Hastal klar: Heterojen bir grup hastal kt r. 10) Wolfram Sendromu: Diabet insipitus, mellitus, sa ğ rl k, renal malformasyonlar, t i amine cevap veren megaloblastik anemi (TRMA) .T İ P 1 D İ ABETES MELL İ TUS -Tip 1 diabet kronik oto-immun bir hastal kt r. -Genetik yatk nl k (poligenik) bulunan ki ş ilerde intrauterin hayattan ba ş layarak haz rlay c , h zland r c veya a ğ rla ş t r c etkenlerle otoreaktif T h ü crelerinin pankreas ? h ü cre kitlesinde azalmaya yol a ç mas yla ortaya ç kar. -Eis e nb a rth ve Skyler ’ a g ö re hastal k 6 evreden olu ş ur 1) Genetik yatk nl k d ö nemi 2) Tetikleyici etkenler ve a ktif otoimmunite d ö nemi 3 ) Glukozla uyar lan ins ü lin salg s n n progressiv kayb d ö nemi (Metabolik defekt, IVGTT) 4) Glukoz intolerans (OGTT) 5 ) Klinik diabet d ö nemi 6 ) Total diabet d ö nemi1) Genetik Yatk nl k D ö nemi: Diabetli ç ocukta baz doku gruplar n n, gen mutasyonlar n n rol ald ğ belirlenmi ş tir. .Genetik Yatk nl k D ö nemi HLA (human leukocyte antigen) - h ü c re y ü zey glikoproteinleri olup immun cevab n ba ş lat lm as nda ö nemli rol ü stlenirler. Bu komplekslerin geni 6. - kromozom ü zerinde bulunmaktad r. MHC 3 grupta incelenir. -* Klas 1 antijenleri (A , B , C , F ve G) b ü t ü n ç ekirdekli h ü crelerin y ü zeylerinde vard r. Yabanc h ü creler, viruslar ve malign h ü creleri tan mak ve yok etmekle g ö revlidir. * HLA B15, HLA B8 diabete yatk n HLA B7 ise koruyucu doku gruplar d r. * Klas 2 (DR , DQ ve DP) doku gruplar ndan baz lar yatk nl k, baz lar ise diren ç olu ş turmaktad r. HLA DR3 ve/veya DR4 tip 1 diabetli ç ocuklar n % 90 ’ n nda bulunurken, kontrol grubunda % 40 oran nda saptan r. DR2 ise koruyucudur. R ö latif risk DR3 –DR4 ’ te 14.3, DR4 ’ te 6.8, DR3 ’ te 5 kat artarken DR2 ’ de 0.1 kata inmektedir. * Klas 2 molek ü ller ya b anc proteinlerden ortaya ç kan peptid par ç alar a ba ğlan rlar. Hastalarda diabetojenik p epti dlere kar ş a ş r affinite vard r. * Sardunya adas nda tip 1 diabetin yo ğun olmas DQ beta zincirinin 57. pozisyonunda aspartik asitin olmamas ile a ç klanmaktad r. Bu konuda homozigot olu ş riski 100 kat art r r. Hastalarda diabetojenik antijenlerin ba ğlanmas ve prezentasyonu kolayla ş m ş t r. * Klas 3 grubu da kompleman proteinleridir. Klasik yolda C2, C4 , alterne yolda ise prope r dindir. * Yap lan ç al ş malar diabetli ç ocuklarda diabete yol a ç an mutasyonlar g ö sterilmi ş tir. Tablo: Tip 1 diabete yatk nl k olu ş turan gen lokuslar Lokus ad Kromozom IDDM 1 6p21 2 11p15 3 15q 4 11q13 5 6q25 6 18q 7 2q31 8 6q27 9 3q21-25 10 10p11.2-q11.2 Glukokinaz 7p Sitotoksik T lenfosit e ş li ği 4 2q332) Haz rlay c Etkenler ve Otoimmunite D ö nemi : Haz rlay c Etkenler ve Ortam a- Co ğrafi b ö lge: Ya ş ayan toplumun rk ve beslenme al ş kanl klar , so ğuk iklim (viral hastal k, so ğukta kan ş ekeri y ü kselir), d üşü k sosyoekonomik d ü zey veya modern ya ş ant . Frans zlar anavatanda 3.7/100.000 iken Kanada ’ da 8.2/100.000 insidans g ö sterirler. Yahudilerde bu rakam 6.8 ’ den 17.2 ’ ye ç km ş t rb- Gebelikte Risk Fakt ö rleri - Premat ü rite - Annenin a ş r kahve i ç mesi (?) - D üşü k proteinli diyet : Rat deneylerinde ? -h ü cre kitlesinde, proliferasyonda azalma, apoptozda artma saptanm ş t r. - Anne ya ş (35 ya ş sonras risk 2.07) - Preeklempsia (1.60) - Sezeryan do ğum (1.45) - Gestasyonel diabet - Nitrit al m (su, besinlerle) - Enterovirus enfeksiyonlar - Konjenital rubellac- Neonatal Risk Fakt ö rleri Neonatal hastal k (OR 1.55) - Do ğum g ü n ü (Nisan-Haziran) ? - - Anne s ü t ü almama - Do ğum a ğ rl ğ ? Ancak diabet ba ş lama ya ş nda ö nemli. LBW ’ te 4.3, 25-75p ’ de 9 ya ş nda ba ş lar. - Kan grubu uyu ş mazl ğ ve kan de ği ş imi genel olarak riski 1.61 art r r. Ancak 5 ya ş alt nda diabet ba ş lama riskini 3.86 kat art rd ğ g ö zlenmi ş tir.d-Postnatal Risk Fakt ö rleri - Diyet fakt ö rleri * İ ç me suyunda ç inko, magnezyum d üşü kl ü ğü , nitrat y ü ksekli ği *Gliadin ve di ğer plant proteinler , 0-4 ya ş ta karbonhidrat, 10-14 ya ş ta ise proteinden y ü kl ü beslenme *Nitrit, nitrat-nitrozaminli beslenme (katk maddesi, t ü ts ü l ü et) * Ö zellikle ilk 3 ayda anne s ü t ü olmadan inek s ü t ü ile beslenme. Anne s ü t ü enterik enfeksiyonlar ve antijen ge ç irgenli ğini azalt r. *D vitamini eksikli ği, VDR gen polimorfizmiD Vitamini ve Diabet Deneysel ç al ş malar D vitaminin troidit ve diabet - olu ş umunu ö nledi ğini g ö stemi ş tir. Aktif D vitamininin immunoreg ü lat ö r rol oynad ğ , bilinir. 1,25 (OH) 2 D T h ü cre aktivasyonunu ve sitokin sal n m n engelleyerek otoimmun olaylar n geli ş mesini durdurur. Ayr ca D vitamini eksikli ğinde pankreastan ins ü lin - salg s n n azald ğ bilinmektedir. Gebelikte bal k ya ğ i ç en annelerin bebeklerinde - diabet riski azalmaktad r. Vitamin D resept ö r ü polimorfizmi -Tablo: Ç ocuklarda D vitamini-tip 1 diabet ili ş kisi Vitamin D durumu Tip 1 diabet insidans Yok 204/100.000 D ü zensiz 33/100.000 Reg ü ler (2000 ü nite/g ü n) 24/100.000 Vitain D dozu   D üşü k 96/100.000 Normal 24/100.000 Y ü ksek 15/100.000 Rickets   Var 62/100.000 Yok 25/100.000- Postnatal h zl b ü y ü me - Ailede di ğer hastal klar (A llerjik hastal klar 3.32, Celiac-Crohn 11 kat art r r) - Viral enfeksiyonlar - Ç evresel toksinler (End ü striyel toksinler, Vacor, İ la ç lar, diezel v.b.) - A ş lar (Hepatit B a ş s ?) - İ nert slikon implantlar o toimmun hastal ğ ba ş latabilirler - Bozuk emosyonel ortam - Kalabal k aile yap sV İ RAL ENFEKS İ YONLAR * İ ntrauterin hayatta veya postnatal ge ç irilen viral enfeksiyonlar tip 1 diabet i ç in ba ş lat c , kolayla ş t r c veya h zland r c rol alabilirler. * Viral enfeksiyon pankreasta direkt harabiyet yapabilir. ( pankreotropik viruslar). * Baz viral enfeksiyonlar, olu ş turduklar antikorlarla pankreas h ü cre birimlerine benzerlik sonucu hastal ğ olu ş tururlar (molek ü ler benzerlik) . * Viral etkenler ba ş lam ş olan otoimmun pro ç esi h zland ra bilirler. Benzer mekanizmalar ç evresel toksinler i ç in de ge ç erli olabilir.Tablo: Pankreas Beta hücrelerinde bulunan oto-antijenler - İ nsülin, proinsülin, proinsülin sekretuar granül membran proteini -GAD-65 ve 67 -IA-2 (Trozin fosfataz benzeri protein) – ICA 51237-kD (Mitokondria membran antijen) -Karboksipeptidaz H -UCA-69 (PM-1) -ICA antijenleri (Gangliozid GT3 ve Gangliozid GMZ-1) -GLUT 2 -Yüzey protein p69, -Heat-shock protein 65 -Periferin Tablo: Molek ü ler benzerlik ö rnekleri Etken Molek ü l Pankreasta benzerlik Coxsackie virus B4 P 2 -C protein GAD65 İ nek s ü t ü ABBOS proteini (BSA 152-168 17 AA) p69 y ü zey proteini Rota virus VP7 proteini IA-2 ve GAD-65 Rubella virus Capsid proteini Heat shock protein (52kD) Retroviruslar Protein p73 İ ns ü lin CMV CMV derive protein 38kDa proteinOTO İ MMUN İ TEN İ N BA Ş LAMASI * De ği ş ik etkenlerle pankreas ? h ü crelerine kar ş otoimmun reaksiyonlar ba ş lar. Tip 1 diabetin otoimmun temelle olu ş tu ğunu destekleyen baz bulgular vard r. Genellikle bu olaylar n ilk 5 ya ş ta ba ş lad ğ tahmin edilmektedir. Tablo: Otoimmun olay n ba ş lamas nda rol oynayan mekanizmalar 1) Anti jen yap s - Daha ö nce tecrit edilmi ş antijenlere maruz kalma - Kendi antijenlerinde olu ş an de ği ş iklikler - Molek ü ler benzerlik 2) Anti jen sunumu - Antijen sunumunda art ş tan nmas - Antijenlerin HLA yap s na ba ğlanmas nda de ği ş iklikler - Antijen sunan h ü crelere ait anormallikler 3) Reg ü lasyon - Supresor/Helper T h ü cre oran nda de ği ş imler - S ü perantijenlere ba ğl genel aktivasyonOtoimmun yolla olu ş tu ğunu destekleyen bulgular a) Tip 1 diabeti olan ç ocuklar n pankreas adac k dokusunda CD4, D8, B lenfosit ve makrofaj infiltrasyonu yani ins ü litis saptanmas b) Tan esnas nda ICA, ins ü lin ve/veya anti - GAD pozitifli ği (% 80-90 vakada) c) İ mmun reg ü lasyonla birlikte adac k h ü cre antikorlar na kar ş sell ü ler otoimmunitenin g ö sterilmi ş olmasd) İ kizlerden pankreas taransplantta bile ins ü litis ve antikorlar n olu ş mas e) Hayvan modellerinde IDDM ’ nin adaptiv olarak transfer edilmesi f) Hayvan modellerinde neonatal timektomi ve immunosupresyonun tip 1 diabeti ö nlemesi g) Tan alm ş diabetli hastalarda siklosporine kar ş cevap al nmas h) Hastalar n % 10-15 ’ inde pankreas d ş otoimmun olaylar n bulunmas * Otoimmuniteye yatk nl k doku gruplar ile ba ğlant l g ö z ü kmektedir. Yatk n doku gruplar n ta ş yan ki ş lerde diabetojenik antijenlerin daha ç abuk ve h z l tan narak, T-helper h ü crelerine sunuldu ğu bilinmektedir. HLA DR2 ’ de ise bu prezantasyon engellenir. * Otoimmun atak tam bilinmemekle birlikte tolerans ind ü ksiyon yetersizli ği ve yanl ş hedef ş eklinde olabilir. * Tip 1 diabette natural killer ( NKT, IL-4 ve IFN- ? ü retirler ) eksikli ği olas d r * Hastalar n serumunda ins ü lin, GAD, ICA (adac k) , IA2 antikorlar saptan r.3) Glukozla uyar lan birinci faz ins ü lin cevab n n bozulmas (Metabolik defekt) * Otoantikorlar saptanan hastalarda (IAA + ve ICA 80 JDF ü nite ü zerinde) IVGTT yap l rsa ilk faz ins ü lin cevab n n bozuldu ğu g ö zlenir (1+3 dk ins ü lin toplam 50 ? U/ml) alt ndad r). İ lk faz ins ü lin toplam ya ş a g ö re 10. persentil alt ndaysa ve ö zellikle de 1. persentil alt na inerse diabet progresyonu s ü r ü yor demektir. Bu ç ocuklar n % 50 ’ si 5 y l i ç inde, % 90 ’ da 10 y l i ç inde diabet tablosu g ö sterir.4) Glukoz İ ntolerans D ö nemi OGTT ile a ç l k kan ş ekeri 110-126 mg/dl aras ndad r ve bozulmu ş a ç l k glukozu ad verilir. 2. saat kan ş ekeri ise 140 mg/dl ü zer i ndedir. Diabet kesinle ş ince ise AK Ş 126 mg/dl ü zeirnde, 2. saat kan ş ekeri 200 mg/dl ü zeirnde bulunur. 5) Klinik Diabet D ö nemi 6) Total D iabet D ö nemiA LONG WAY BUT A LITTLE AZ G İ TT İ K UZ G İ TT İ K B İ R ARPA BOYU YOL G İ TT İ K T İ P 1 D İ ABET GEN HAR İ TASINI BEL İ RLEMEK OLDUKÇA ZORDUR, ÇÜNKÜÜ HASTALIK VE POPULASYON HETEROJEND İ R, GEN GEN İ L İ Ş K İ S İ VE GEN ÇEVRE İ L İ Ş K İ LER İ FARKLIDIR