3 - Tıbbi Patoloji Transplantasyon Patolojisi TRANSPLANTASYON PATOLOJ İ S İ Dr. Tahir E. PATIRO Ğ LUKsenogreft. Genetik olarak ili ş kisiz türler • aras ı nda greft Allogreft. Genetik olarak farkl ı ki ş iler aras ı nda • greft İ zogreft. Genetik olarak farks ı z ikizler aras ı nda • greft Otogreft. Bir ki ş inin kendi dokusundan greft • 2Organ naklinde temel engel at ı l ı m olay ı d ı r ve at ı l ı m • hücresel ve humoral immünitenin rol oynad ığı çok kompleks bir olayd ı r. Günümüzde ba ş ar ı l ı doku nakli immünolojik • ara ş t ı rmalar ı nda önemli hedeflerden biri at ı l ı m ı önlemektir. Deri, böbrek, kalp, akci ğ er, karaci ğ er, dalak, kemik • ili ğ i ve endokrin organlar ı n nakli ba ş ar ı ile yap ı lmaktad ı r. 3Greft at ı l ı m ı konakç ı n ı n nakledilen dokuyu yabanc ı • olarak tan ı mas ı na ba ğ l ı d ı r. Böyle bir at ı l ı mdan sorumlu antijenler HLA sistemindekilerdir. HLA genleri oldukça pleomorfiktir ve HLA proteinleri • iki ki ş ide (tek yumurta ikizleri hariç) farkl ı olacakt ı r. Böylece ki ş i di ğ erinin HLA moleküllerini yabanc ı • (allogeneik) olarak tan ı yacak ve reaksiyon gösterecektir. 4Bu reaksiyon bir ki ş iden di ğ erine nakledilen doku • at ı l ı m ı n ı n temelidir. At ı l ı m reaksiyonu; • sellüler immün sistem ve 1. dola ş an antikorlar ı (humoral immün sistem) ilgilendiren 2. kompleks bir olayd ı r. Bu iki mekanizma at ı l ı mda beraberce rol oynar ve • at ı lan organda histolojik bulgular meydana getirir. 5T-Hücre Arac ı l ı Reaksiyonlar T hücre arac ı l ığı ndaki greft at ı l ı m ı sellüler at ı l ı m • olarak bilinir ve iki mekanizmayla olur: CD8+ CTLs greft hücre y ı k ı m ı ve – CD4+ helper hücrelerin aktivasyonu ile tetiklenen geciken – hipersensitivite reaksiyonu . Al ı c ı n ı n T hücreleri greftteki antijenleri (allogeneik • antijen veya alloantijen) direkt veya indirekt, iki yolla tan ı r: 6T- Hücresi: Direkt Tan ı ma Direkt yolda, transplant al ı c ı s ı n ı n T hücreleri greftteki • antijen sunan hücre yüzeyindeki allogeneik (donör) MHC moleküllerini tan ı r. Donör organdaki dendritik hücrelerin en önemli • immünojen oldu ğ una inan ı l ı r, çünki sadece klas I ve II molekül eksprese etmez, ayn ı zamanda ortak uyar ı c ı moleküllere (örn. B7-1 ve B7-2) de sahiptir. 7T- Hücresi: Direkt Tan ı ma Nakil al ı c ı s ı n ı n CD4+ ve CD8+ T hücreleri bu • reaksiyonla ilgilidir. CD8+ T hücreleri klas I HLA antijenlerini tan ı r ve matür CTLs ’ e dönü ş ür. Matür CTLs olu ş tuktan sonra greft dokusunu öldüren • mekanizmalar devreye girer. 8T- Hücresi: Direkt Tan ı ma CD4+ helper T-hücreleri allogeneik klas II molekülle • kar ş ı la ş t ı ktan sonra TH1 efektör hücre yönünde prolifere ve diferansiye olur. Aktif CD4+ T hücrelerinden sal ı nan sitokinler, greft hasar ı ile sonuçlanacak ş ekilde, vasküler permeabiliteyi ve mononükleer hücrelerin (lenfosit ve monosit) lokal birikimini art ı r ı r, makrofajlar ı aktive eder ve geciken hipersensitivite reaksiyonu ortaya ç ı kar. 9T- Hücresi: İ ndirekt Tan ı ma Al ı c ı T lenfositleri, al ı c ı n ı n kendi antijen sunan • hücrelerince sunulduktan sonra greft donörün antijenlerini tan ı r. Donör dokusundan kaynaklanan peptidler konakç ı n ı n • kendi MHC molekülleri, di ğ er yabanc ı peptidlere benzer ş ekilde sunulur. Böylece indirekt yol fizyolojik i ş leme ve di ğ er yabanc ı antijenlerin (örn., mikrobial) sunumuna benzer. 10T- Hücresi: İ ndirekt Tan ı ma Bu indirekt yol grefte giren ve greft antijenlerini • tan ı yan CD4+ T hücrelerini, grefte giren ve konakç ı n ı n antijen sunan hücreleri ile birlikte ço ğ alt ı r ve sonuçta geciken tipte hipersensitivite reaksiyonu olu ş turur. İ ndirekt yol greft alloantijenlerine kar ş ı antikor • olu ş umuna da kat ı l ı r. 11Antikorla İ li ş kili Reaksiyonlar Greftteki alloantijenlere kar ş ı antikorlar at ı l ı ma arac ı l ı k • edecektir. Bu olay humoral at ı l ı m olarak bilinir ve iki formu vard ı r: 1. hiperakut at ı l ı m ve 2. at ı l ı m vasküliti. Hiperakut at ı l ı m, al ı c ı n ı n dola ş ı m ı nda antidonör • antikorlar varl ığı nda görülür. Böyle antikorlar at ı lan böbrek naklinde zaten vard ı r. Çok do ğ urmu ş kad ı nlar fetustan dökülen babaya ait antijene kar ş ı anti-HLA antikor geli ş tirebilir. Önceki kan transfüzyonlar ı da presensitizasyon yapar, çünki platelet ve lökosit HLA antijenden zengindir. 12Antikorla İ li ş kili Reaksiyonlar Antidonör antikorlar önceden haz ı rsa, nakilden • hemen sonra dola ş an antikorlar nakledilen organ ı n vasküler endotelinde h ı zla reaksiyona girecek ve hemen at ı l ı m reaksiyonunu do ğ uracakt ı r. Kompleman aktivasyonu ile greft damarlar ı nda • tromboz ve greftte iskemik nekroz olacakt ı r. 13Antikorla İ li ş kili Reaksiyonlar Al ı c ı da olu ş an antikorlar de ğ i ş ik mekanizmalarla • (komplemana ba ğı ml ı sitotoksisite, iltihap, antikora ba ğı ml ı hücresel sitotoksisite) hasar yapar. At ı l ı mda bu antikorlar ı n ba ş lang ı ç hedefi greft • damarlar ı d ı r. Böylece antikora ba ğı ml ı veya akut humoral at ı l ı m meydana gelir, genellikle vaskülitle birliktedir ve bazen at ı l ı m vasküliti ad ı n ı al ı r. 1415Sonuçta greft y ı k ı m ı nda üç mekanizma beraberce • etkili olmaktad ı r: Klas I antijen ta ş ı yan hücrelerin CD8+ sitotoksik T 1. hücrelerince lizisi, CD4+ T hücrelerinin etkisiyle geli ş en geciken 2. hipersensitivite reaksiyonu sonucu makrofaj ve di ğ er hücre birikimine ba ğ l ı nonspesifik hasar, Sensitize B hücrelerince yap ı lan antikorlar. 3. 16At ı l ı m Reaksiyonlar ı nı n Morfolojisi Greft at ı l ı m ı genellikle organ biyopsisinin histolojik • görünümü ile derecelendirilir. Altta yatan mekanizma ve morfolojiye bakarak at ı l ı m • reaksiyonu üç ba ş l ı k alt ı nda s ı n ı fland ı r ı l ı r: 1. Hiperakut 2. Akut 3. Kronik. 17Hiperakut At ı l ı m Daha önceden vericinin spesifik antijenlerine • kar ş ı olu ş an antikorlar ı n varl ığı na ba ğ l ı d ı r. Genetik olarak ili ş kisiz vericiden ilk greftin verildi ğ i ki ş iye ikinci greftin verilmesi durumunda ki ş ide daha h ı zl ı ve daha a ğı r at ı l ı m reaksiyonu ortaya ç ı kar - ikinci at ı l ı m reaksiyonu = second set reaction. 18Hiperakut At ı l ı m Genellikle transplantasyondan sonraki dakikalar veya • saatler içinde geli ş ir ve cerrah taraf ı ndan yap ı lan anastomozdan sonra greft damarlanmas ı ndaki görünümle tan ı nabilir. At ı lmayan böbrek grefti hemen normal pembe renk • ve normal doku turgoru kazan ı r ve derhal idrar salg ı lar. Hiperakut at ı l ı ma u ğ rayan böbrek h ı zla siyanotik, benekli, yumu ş ak görünüm al ı r ve sadece birkaç damla kanl ı idrar yapabilir. 19Hiperakut At ı l ı m İ kinci at ı l ı m reaksiyonunda greft asla vaskülarize • olamaz ve kan dola ş ı m ı bozulur, bu nedenle hücresel reaksiyon çok azd ı r. Damar duvar ı nda immünoglobulin ve kompleman • birikir ve elektron mikroskobi erken endotel hasar ı ile birlikte fibrin-platelet trombüsü gösterir. Arteriol, glomerül ve peritubuler kapillerlerde h ı zl ı • nötrofil birikimi de vard ı r. Bu erken lezyonlar vasküler endotel düzeyindeki antijen-antikor reaksiyonuna ba ğ l ı d ı r. 20Hiperakut At ı l ı m Daha sonra bu de ğ i ş iklikler yayg ı n ve ş iddetli olur. • Glomerül kapillerlerinde trombotik t ı kanma ve arteriol duvar ı nda fibrinoid nekroz görülür. 24 saat içinde yayg ı n tubuler nekroz geli ş ir ve böbrek herhangi bir fonksiyon göstermez. Daha sonra böbrek korteksi infarktüse gider - beyaz • greft reaksiyonu- ve böyle fonksiyonsuz böbrekler ç ı kar ı lmal ı d ı r. 21Akut At ı l ı m Birinci greft i ş leminden 2-3 gün sonra • revaskülarizasyon ba ş lar ve 6-7 günde tamamlan ı r. Yakla ş ı k 1 hafta sonra greftin derin tabakalar ı nda ilk • at ı l ı m bulgular ı görülür. Tüberkülin deri reaksiyonu erken evrelerine benzer • perivenüler mononükleer hücreler birikir. 22Akut At ı l ı m Birikim zamanla ş iddetlenir ve greft gros olarak • ödemli görünüm al ı r. 9-10 gün sonra damarlarda tromboz, greftte nekroz • ve gev ş eme görülür. Bütün bu olaylar 11-14 gün içinde tamamlan ı r ve • birinci at ı l ı m reaksiyonu – first set reaction ad ı n ı al ı r. 23Akut At ı l ı m Tedavi edilmeyen al ı c ı da transplantasyonun günleri • içinde veya immünosupresyonun sonland ı r ı lmas ı ndan aylar veya seneler sonra birden görülebilir. Akut greft at ı l ı m ı sellüler ve humoral immün sistemi • ilgilendiren kombine bir olayd ı r. Hastada iki mekanizmadan biri hakim olabilir. Histolojik olarak humoral at ı l ı m vaskülitle birlikte • iken, sellüler at ı l ı m interstisyel mononükleer hücre infiltrat ı ile birliktedir. 24Akut Hücresel At ı l ı m Nakilden sonraki ilk aylarda en s ı kt ı r. • Histolojik olarak yayg ı n interstisyel mononükleer hücre • infiltrasyonu, ödem ve hafif interstisyel kanama olabilir. Uzun süren vakalarda plazma hücreleri de görülebilir. Glomerüler ve peritubuler kapillerler çok say ı da • mononükleer hücre içerir, bunlar tüpleri de invaze eder ve fokal tubuler nekroz yapar. CD8+ hücreler, endotelitis olarak bilinen vasküler endotel • hücre hasar ı yapar. Etkilenen damarda endotel hücreleri ş i ş er ve endotel ve damar duvar ı aras ı nda lenfositler bulunur. 25Akut h ü cresel at l m 26Akut At ı l ı m Vasküliti Primer olarak antidonör antikorlara ba ğ l ı d ı r ve bu • nedenle esas bulgu kan damar ı hasar ı d ı r. Endotel hücre nekrozu, duvarda nötrofil infiltrasyonu ve lümende trombüs olu ş umu ile karakterize nekrotizan vaskülit görülür. Bu lezyonlar yayg ı n glomerül nekrozu ve kortikal • infarktüse ilerleyebilir. 27Akut At ı l ı m Vasküliti Vakalar ı n ço ğ unda vaskülit daha az akuttur ve • prolifere fibroblast, myozit ve köpüklü makrofaja ba ğ l ı belirgin intima kal ı nla ş mas ı ile karakterizedir . Proliferatif vasküler lezyonlar arteriolosklerotik • kal ı nla ş may ı taklit eder ve vasküler düz kas geli ş imini uyaran sitokinlere ba ğ l ı oldu ğ una inan ı l ı r. 28Akut at l m vask ü liti 29Kronik At ı l ı m Yak ı n zamanlarda akut at ı l ı m immünosupressif tedavi • ile önemli derecede kontrol alt ı na al ı nm ı ş t ı r ve kronik at ı l ı m önemli sorun olmaya ba ş lam ı ş t ı r. Kronik at ı l ı m glomerül, tüp, interstisyum ve damar • de ğ i ş iklikleri ile birliktedir. 30Kronik At ı l ı m Vasküler de ğ i ş iklikler; bilhassa kortikal arterlerde • dens, obliteratif intimal fibrozis ş eklindedir. Bu vasküler lezyon interstisyel fibrozis ve tubuler • atrofi ile belirlenen renal iskemi ve renal parankimde büzülme yapar. Glomerülde iskemik basitle ş me veya hyalinizasyon, • bazal membranda duplikasyon görülür ve olay kronik transplant glomerülopati ad ı n ı al ı r. 31Kronik at l m 32İ nterstisyumda plazma • hücresinden zengin mononükleer hücreler yan ı nda bol eozinofil lökosit bulunur. Kronik at ı l ı mda • glomerüller tamamen normal olabilir veya tekrarlayan glomerül hastal ığı na ba ğ l ı bulgular görülebilir. 33Greft Ya ş amas ı n ı Art ı rma Yöntemleri Greft at ı l ı m ı nda HLA antijenleri major hedef • oldu ğ undan, al ı c ı ve verici aras ı nda HLA uygunsuzlu ğ unu minimale indirmek önemlidir. Farks ı z ikiz vakalar ı d ı ş ı nda muhtemel HLA • e ş lemesinin yap ı labildi ğ i bütün kombinasyonlarda immünosupressif tedavi yap ı lmal ı d ı r. 34Greft Ya ş amas ı n ı Art ı rma Yöntemleri İ mmünosupresyon greft ya ş amas ı nda önemli • faydalar sa ğ lad ığı halde, kendine özel riskler de ta ş ı r. Oportunistik fungal, viral ve di ğ er infeksiyonlara • duyarl ı l ı kta art ı m önemlidir. Bu hastalarda EBV-ba ğı ml ı lenfoma, human • papillomavirusla olu ş an epidermoid karsinom ve Kaposi sarkomu s ı kl ığı artar. 35Böbrek d ı ş ı nda karaci ğ er, kalp akci ğ er ve pankreas • gibi organlar da nakledilmektedir. Kalp ve karaci ğ er nakli ciddi ş ekilde hasta olan • ki ş ilerde uygulanmaktad ı r, nakledilen kalp ve karaci ğ er önceki organ büyüklü ğ ünde olup, o bölgeye büyüklük olarak uymas ı major önem ta ş ı r. 36Karaci ğ er Nakli Çocuklarda karaci ğ er nakli ekstrahepatik biliyer • atrezi, ?-1-antitripsin yetmezli ğ i ve Wilson hastal ığı gibi metabolik bozukluklarda yap ı l ı rken, eri ş kinlerde nonalkolik siroz, primer biliyer siroz, sklerozan kolanjit ve baz ı rezeke edilebilen neoplazmlarda yap ı l ı r. HLA kroslamas ı primer öneme sahip de ğ ildir. • İ ki at ı l ı m kal ı b ı tan ı mlanm ı ş t ı r: Akut ve kronik at ı l ı m. • 37Karaci ğ er Nakli Di ğ er organlara göre, de ğ i ş ik farkl ı l ı klar ı vard ı r: • Transplant at ı l ı m ı na daha az duyarl ı dı r. 1. Verici organ ı n büyüklü ğ ü, özellikle çocuklarda major öneme 2. sahiptir. İ mmünosupressif ilaçlar ı n kullan ı m ı , az da olsa, at ı l ı m ı 3. önlemede etkilidir. 38Hemopoetik Hücre Transplantasyonu Kemik ili ğ i nakli (K İ T) aplastik anemi, baz ı • immünyetmezlikler ve baz ı nonhematolojik kanser hastalar ı n ı n tedavisinde kullan ı l ı r. Genetik olarak i ş lenmi ş hemopoetik stem hücrelerin • nakli somatik hücre gen tedavisinde faydal ı d ı r ve baz ı ciddi immün yetmezlik vakalar ı nda de ğ erlidir. Kemik ili ğ i naklinin endike oldu ğ u durumlar ı n • ço ğ unda al ı c ı letal dozda ya malign hücreleri (lösemi) öldürmek veya uygun yata ğı haz ı rlamak (aplastik anemi) üzere, radyasyona tabi tutulur. 39Hemopoetik Hücre Transplantasyonu Hemopoetik stem hücreler genellikle kemik ili ğ inden • al ı n ı rken, periferik kandan da özel yöntemlerle toplanabilir. Kemik ili ğ i nakli de ğ i ş ik bulgular ı ile solid organ • naklinden farkl ı d ı r. Kemik ili ğ i naklinde üç major problem vard ı r: • 1. graft versus host hastal ığı (GVHD) 2. transplant at ı l ı m ı ve 3. immünyetmezlik. 40GVHD GVHD immünolojik olarak kompetan hücrelerin veya • prekürsorlar ı n ı n, immünolojik olarak kötürüm hale getirilmi ş al ı c ı ya verilmesi durumunda geli ş ir. GVHD en s ı k allogeneik kemik ili ğ i naklinde görülür, • fakat lenfoid dokudan zengin solid organ (örn., karaci ğ er) nakli veya ı ş ı nlanmam ı ş kan naklinden sonra da görülebilir. 41GVHD Kemik ili ğ i nakli al ı c ı lar ı - primer hastal ı k veya • hastal ığı n önceden ilaç veya radyasyonla tedavisine ba ğ l ı - immün yetmezlikli ki ş ilerdir. Böyle al ı c ı lar allogeneik donörden normal kemik ili ğ i • hücresi ald ığı zaman, donör kemik ili ğ i hücrelerinden kaynaklanan immün kompetan hücreler al ı c ı n ı n HLA antijenlerini yabanc ı olarak tan ı r ve onlara kar ş ı reaksiyon verir. 42GVHD Kemik ili ğ i yerle ş iminden 6-15 gün sonra geli ş en • hiperakut, 21-80 gün içinde geli ş en akut ve 80-100 gün sonra görülen de kronik GVHD ad ı n ı al ı r. Akut GVHD allogeneik kemik ili ğ i naklinden sonraki • günler-haftalar içinde görülür ve ba ş l ı ca üç hedef organda hasar yapar: deri, karaci ğ er ve barsak. 43GVHD Deri tutulumu genellikle ciddi vakalarda generalize • döküntü ş eklindedir. Küçük safra kanallar ı n ı n y ı k ı m ı sar ı l ı k yaparken, • barsakta mukoza ülseri kanl ı diyare yapar. CMV infeksiyonu en s ı kt ı r. Sitomegalovirusa ba ğ l ı • pnömoni fatal komplikasyondur. 44