Enfeksiyon Viral hepatitler Viral Hepatitler Prof. Dr. Fehmi TABAKAkut Hepatit İ kter AST, ALT ? Bilirubin ? Karaci ğer h ü cresi nekrozu Vir ü sler İ la ç lar & Alkol İ skemik hepatit Otoimmun hepatitTarih ç e HBV-1963 • HAV-1973 • HDV-1977 • HCV-1989 • HEV-1992 • HGV-1996 • TTV –1997 • SENV-1999 •HBV (1/3-%5) 3.5-4 Milyon HCV (%1) 600.000 HAV (%80-90)Epidemiyoloji T ü m d ü nyada ~ 350 milyon ki ş i ta ş y c • Ü lkemizde ta ş y c l k oran : ~ %5 • Ü lkemizde ~ 3-4 milyon ki ş i ta ş y c • Ü lkemizde yakla ş k y lda 15.000 • ki ş i geli ş en komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir.HBsAg Prevalans ? 8% - Y ü ksek 2-7% - Orta <2% - D üş ü k KHB – Co ğrafik da ğ l m 1/3-%5 1/3 - %5H C V % 3 H B V 4 9 % N A N E 1 2 % H D V 1 % H A V 3 5 %Etkenler Primer hepatotropik vir ü sler HAV • HBV • HCV • HDV • HEV • Sekonder hepatotropik etkenler Vir ü sler • Bakteriler • Parazitler • Mantarlar •T ü m AVH olgular nda klinik, laboratuvar ve tedavi benzer olup, ö zg ü l tan farkl l klar g ö sterir.Klinik - AVH Asemptomatik seyir • Semptomatik seyir • Uzam ş kolestaz • Relapslarla seyreden hepatit • Fulminant hepatit •Asemptomatik seyir S kl k : ~%70 • Ya ş artt k ç a s kl ğ azal r. • HBV ’ nde asemptomatik seyreden • olgularda kronikle ş me daha s k.Semptomatik enfeksiyon Kronikle ş me Enfeksiyon ya ş K r o n i k e n f e k s i y o n ( % ) S e m p t o m a t i k e n f e k s i y o n ( % ) Do ğ um 1-6 ay 7-12 ay 1-4 y l Yeti ş kinler 0 20 40 60 80 100 100 80 60 40 20 0 Ya ş -Seyir ili ş kisiSemptomatik seyir Kulu ç ka evresi • Prodromal evre • İ kterik evre • İ yile ş me evresi •Kulu ç ka evresi HAV: 2-7 hafta ? HBV: 2-6 ay ? HCV: 6-7 hafta ? HDV: Koenfeksiyonda 2-6 ay ? S ü perenfeksiyonda 2-8 hafta HEV: 2-8 hafta ?Prodromal evre İ kter ö ncesi 3-4 g ü n s ü rer • Halsizlik, i ş tahs zl k, bulant , kusma, • ishal, ate ş , kar n a ğr s Grip benzeri tablo : A tipi • Serum hastal ğ na benzer tablo : B tipi •İ kterik evre Sklerada ikter, idrar • renginde koyula ş ma, akolik d ş k Ka ş nt • FM : İ kter, • hepatomegali, splenomegali Ciddiyeti ve seyir • s ü resi etkenin tipi ile de ği ş irYak nma 7 3 4 9 6 7 1 2 6 7 9 2 1 4 3 3 1 8 6 7 4 4 7 7 9 2 6 5 0 7 6 3 9 2 6 1 8 1 3 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 H a l s i z l i k B u l a n t - K S k l e r a d a i k t e r A t e ş A ğ r ( K / E ) A t i p i B tipi Cerrahpa ş a / Enfeksiyon-1992&1997Fizik muayene bulgular 9 4 6 1 4 5 2 4 8 8 9 6 6 5 8 5 3 1 6 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 İ k t e r i k s k l e r a H e p a t o m e g a l i A t e ş A t i p i B t i p i Cerrahpa ş a / Enfeksiyon-1992&1997İ yile ş me evresi 1-4 hafta s ü rer. • Klinik iyile ş me • Biyokimyasal iyile ş me • A tipi : 12 ? 5 g ü n – B tipi : 20 ? 8 g ü n – Virolojik iyile ş me (2-3 ay) • Histolojik iyile ş me (6 ay) •Fulminant hepatit Semptomlu olgular n %0.1- • 1 ’ inde g ö r ü l ü r. S kl k etkene g ö re de ği ş ir. • İ kterden sonraki 12 hafta • i ç inde geli ş ir. Bilin ç bulan kl ğ , • beklenenden daha h zl ALT d üşüşü , PZ ’ nda uzama d üş ü nd ü rmeli C tipinde ç ok nadir, D • tipinde en fazla Mortalite y ü ksek (~%90) •Komplikasyonlar FH • Aplastik anemi • Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi • Glomerulonefrit • PAN • Kronik hepatit ve HCC •Laboratuvar - AVH Transaminazlarda art ş • x 8-10 – ALT>AST – Bilirubinlerde art ş • Direkt> İ ndirekt – AF art ş < x 3 – Protrombin zaman • Genellikle de ğ i ş meyen parametreler • Proteinler, A/G, CPK, GGT, LDH, ESR –J Clin Gastroenterol. 2003 Jul;37(1):87-8.Kronik Hepatit B (KHB) HBV ’ n ü n s ü rekli enfeksiyonuna ba ğl • karaci ğerde “kronik nekroinflamatuvar hastal k” HBeAg + KHB – HBeAg - KHB – Hafif KHB ALT : N veya x2 y ü ksek BX: Orta-Ciddi nekro-inlamasyon Fibroz: De ği ş en derecelerdeHBeAg (-) KHB T ü rkiye prevalans Merkez (n) HBeAg + HBeAg- HBeAg- /AntiHBe- Cerrahpa ş a (351) %34 %66 Samsun (121) %37 %60 %3 İ stanbul T p Fak. %43 %51 Ankara / GE (758) %15 %85 Adana (134) %50 %46 %4 Diyarbak r (106) %55 %45 Trabzon (66) %80 %20 Ankara /SSK (40) %50 %50 %20-85 ? %60KHB – Tan kriterleri HBsAg pozitifli ği > 6 ay 1. HBV-DNA > 10 5 kopya/ml 2. (>20.000 IU/ml) S ü rekli veya aral kl ALT/AST y ü ksekli ği 3. KH ile uyumlu karaci ğer biyopsisi (HA İ 4. ? 4)( İ ste ğe ba ğl )KHB : Hastal ğ n seyri Immun ka ç ş < < > > HBeAg+ HBeAg – ALT HBV-DNA İ naktif ta ş y c l k HBeAg – Kronik hepatit HBeAg + K roni k hepatit İ mmun toleran s İ mmun klirens 10 9 – 10 10 k p/mL 10 7 – 10 8 k p/mL <10 5 k p/mL >10 5 k p/mL I mmun kontrol İ zle İ zle Tedavi et Tedavi etDE Ğ ERLEND İ RME İ ZLEMBa ş lang ç de ğerlendirme Anamnez ve fizik muayene • Karaci ğerdeki hastal ğ de ğerlendirmek i ç in • laboratuvar testleri HBV replikasyonunu de ğerlendirme • Di ğ er karaci ğer hastal klar n d ş lamak i ç in • yap lan testler HCC i ç in de ğerlendirme • Karaci ğer biyopsisi (Grade ve Stage) •Anamnez ve fizik muayene Ko-enfeksiyon • Alkol kullan m • Aile anamnezi • Sirozun periferik bulgular y ö n ü nden FM •Karaci ğerdeki hasar de ğerlendirme AST • ALT • Albumin • Globulin • AF&GGT • Bilirubinler • PZ • Tam kan say m •Transaminazlar : Nekro-inflamasyon Bilirubin, Albumin, PZ, Trombosit say s : Siroz HBV replikasyonunu de ğerlendirme HBeAg • AntiHBe • HBV-DNA •HBV-DNA Hangi test ? • Tan i ç in >10 5 kopya/ml? • Roche COBAS Taqman : <50-10 9 k/ml 1 pg=283.000 kopya ( ~ 3x10 5 ) 1 IU/ml=5.6 k/mlDi ğer karaci ğer hastal klar n d ş lama Anti-HCV • Anti-HDV • Anti-HAV • T.kolesterol • Trigliserid •HCC i ç in de ğerlendirme AFP • US •Tedavi d üş ü n ü lmeyen hastan n izlemi HBeAg (+), HBV-DNA ( ? ), ALT (N) 3-6 ayda bir kontrol • Tedavi d üşü n ü lm ü yorsa biyopsi gereksiz • Spontan HBeAg klirensi ö ncesi alevlenme • (<%40) HBeAg +, HBV-DNA > 10 5 kopya/ml ve • ALT y ü ksek bulunursa : Biyopsi ve tedavi d üşü n ü lmeliTANI Ö zg ü l tan , serolojik testlerle konurF e k a l H A V S e m p t o m l a r A L T A L T I g M a n t i - H A V I g M a n t i - H A V T o t a l a n t i - H A V T o t a l a n t i - H A V T e m a s t a n s o n r a k i a y l a r T e m a s t a n s o n r a k i a y l a r T i t r e T i t r e T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T i p i k S e r o l o j i k S e y i r 0 1 2 3 4 5 6 1 2 2 4 H e p a t i t A V i r ü s E n f e k s i y o n u H e p a t i t A V i r ü s E n f e k s i y o n uHBV HBsAg HBeAg Anti-HBc IgM Anti-HBc IgG Anti-HBe Anti-HBs HBV-DNAA k u t H e p a t i t B V i r ü s E n f e k s i y o n u A k u t H e p a t i t B V i r ü s E n f e k s i y o n u T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T e m a s s o n r a s h a f t a l a r T e m a s s o n r a s h a f t a l a r T i t r e T i t r e S e m p t o m l a r H B e A g a n t i - H B e T o t a l a n t i - H B c I g M a n t i - H B c a n t i - H B s H B s A g 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 5 2 1 0 0H B V - H D V K o e n f e k s i y o n H B V - H D V K o e n f e k s i y o n T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T e m a s s o n r a s T e m a s s o n r a s T i t r e T i t r e a n t i - H B s S e m p t o m l a r Y ü k s e k A L T T o t a l a n t i - H D V I g M a n t i - H D V H D V - R N A H B s A g v e A n t i H B c I g MH B V - H D V S ü p e r e n f e k s i y o n H B V - H D V S ü p e r e n f e k s i y o n T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T e m a s s o n r a s z a m a n T e m a s s o n r a s z a m a n T i t r e T i t r e S a r l k S e m p t o m l a r ALT T o t a l a n t i - H D V I g M a n t i - H D V H D V - R N A H B s A gA k u t H C V E n f e k s i y o n u n u n S e r o l o j i k S e y r i S e m p t o m l a r + / - T i t r e a n t i - H C V A L T N o r m a l 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Y l l a r A y l a r H C V R N A H e p a t i t E V i r ü s E n f e k s i y o n u H e p a t i t E V i r ü s E n f e k s i y o n u T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T i p i k S e r o l o j i k S e y i r T e m a s s o n r a s h a f t a l a r T e m a s s o n r a s h a f t a l a r T i t r e T i t r e S e m p t o m l a r A L T A n t i - H E V I g G A n t i - H E V I g M D ş k d a v i r ü s 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Hangi serolojik testleri isteyelim? HBsAg • AntiHBc-IgM • Anti-HAV- IgM • Anti-HCV • HCV-RNA • Anti-HEV- IgM/IgG • Klini ğinin d üşü nd ü rd ü ğü • sekonder etkenlerAy r c tan Toksik hepatitler • İ skemik hepatit • Otoimmun hepatit • Alkolik hepatit • Leptospiroz •İ la ç lara Ba ğl Karaci ğer Yaralanmas ALT, AST, T.Bilirubin, AF de ğerlerinde normalin • 2 kat ndan daha fazla art ş (Uluslararas uzla ş - 1989) T ü m ila ç lar • Asemptomatik....FH • 1-Uygun klinik 2-D ş lama 3-Yeniden ba ş lama ile • klini ğin geri d ö nmesi Hepatosell ü ler-Kolestatik-Mikst • Etkinlik oran =ALT (x) art ş / AF (x) art ş • HS ise ? 5 – Kolestatik ise ? 2 – Mikst ise 2-5 –Tedavi - AVH Semptomatik • Yatak istirahati • FH geli ş irse YB Ü ’ nde izlenmelidir ve • transplantasyon d üşü n ü lmelidir. Alkol ve hepatotoksik ila ç lar yasaklan r. • Akut HCV enfeksiyonunda ö zg ü l tedavi • d üşü n ü lebilir. Kortikosteroidler yarars z. •FH ’ lerin %12 ’ si AVH (%8-HBV, %4-HAV) ’ lere • ba ğl Tedavi: Destek tedavi (YB Ü ) • HBV ’ ne ba ğl FH olgular nda LAM veya Adefovir • kullan labilir (Kontroll ü ç al ş ma yok) KT g ö recek HBV ta ş y c lar nda LAM • AASLD-2005 RaporuTEDAV İ KHBAma ç HBV replikasyonunun kal c olarak • bask lanmas Karaci ğer hastal ğ nda remisyon •N ü kleozid/ n ü kleotid analoglar Interferon -alfa KHB ’ de Tedavi Se ç enekleri Antiviral etki Antiviral etki Immunomodulatuvar etki T helper NK h ü cresi Sitotoksik T lenfositi APC B lenfositKHB Tedavisi İ nterferon • Lamivudin • Adefovir • Entekavir • Telbivudin • Tenofovir •Antivirallerde diren ç 2 4 0 7 4 2 3 9 5 3 1 1 7 0 1 8 2 9 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 1 . y l 2 . y l 3 . y l 4 . y l 5 . y l L A M A d e f o v i r E T K ( N a i v ) E T K ( L A M - R )TEDAV İ KHCKHC tedavisi - 15 y ll k geli ş imi 0 20 40 60 80 100 % K a l c V i r o l o j i k Y a n t PEG-IFN + RIB >10.6 mg/kg 61% PEG-IFN + RlB 54% IFN+ RIB 41% PEG-IFN 25% IFN 24 hafta IFN 48 hafta 6% 16% 1991 2007 %100 ?G ü n ü m ü zde se ç kin tedavi PEG IFN- ? + RIB (+Boceprevir veya Telaprevir)Ö nerilen Klinik Tedavi Algoritmi Fibrozis de ğ erlendir/TEDAV İ YE SON HCV RNA Minimal/de ğ i ş iklik yok Kantitatif HCV RNA Tedavinin 12. haftas KRON İ K HEPAT İ T C Peg-IFN / Ribavirin Tedavisi TEDAV İ YE DEVAM HCV RNA neg TEDAV İ YE SON HCV RNA poz HCV RNA 24. Haftada tekrar HCV RNA pozitif HCV RNA negatif TEDAV İ YE ARALIKSIZ DEVAM HCV RNA 2-log azalmaİ naktif Ta ş y c lar n TakibiEpidemiyoloji T ü m d ü nyada ~ 350-400 milyon ki şi • ta ş y c Ç o ğ unlu ğ u (%70-90) “ İ naktif ta ş y c ” ve • imm ü n toleran d ö nemdeki hastalar ” İ naktif ta ş y c : ~ 300 milyon • Ü lkemizde ta ş y c l k oran : ~ %5 • Ü lkemizde ~ 3-4 milyon ki şi ta ş y c •İ naktif HBsAg ta ş y c l ğ Karaci ğ erde ö nemli nekroinflamatuvar hastal k olmaks z n s ü rekli HBV enfeksiyonu NIH - Workshop on Management of Hepatitis B 2000 • Lok AS, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. • Hepatology 2004;39:857-61. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the • management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62.İ naktif HBsAg ta ş y c l ğ HBsAg pozitifli ğ i > 6 ay 1. HBeAg – ve Anti-HBe + 2. HBV-DNA < 10 5 kopya/ml 3. S ü rekli normal ALT/AST 4. Karaci ğ er biyopsisinde ö nemli 5. derecede KH bulgular n n yoklu ğ u (HA İ < 4) ( İ ste ğ e ba ğ l )HBeAg (-) KHB ile İ naktif ta ş y c ayr m S ü rekli normal AST/ALT seviyesi (12 ayl k • s ü rede en az 4 kez) veya ( İ lk 3 ay ayda bir kez 6. ay ve 12. ay) D üş ü k (<10 5 kopya/ml) veya saptanamayan • HBV-DNA seviyesi Lok AS, Heathcote J, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B. Summary • recommandations. Gastroenterology 2001;120:1828-53. (A) Martinot-Peignoux M, Boyer N, Colombat M, et al. Serum hepatitis B virus DNA • levels and liver histology in inactive HBsAg carriers. J Hepatol 2002:36:543- 46. (A) EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatology • 2003;39:S3-25. (A)Ö NER İ Tedavinin de belirleyicisi oldu ğ u i ç in ALT • izlemi yap lmas Ba ş vuruda yap lan tek bir kez • de ğ erlendirme ile “ İ naktif ta ş y c ” tan s koyulamayaca ğ ndan en az 1 y ll k izlem sonras tan n n kesinle ş tirilmesiPrognoz Ç ok iyi • U zun s ü reli izlemlerde (18 y la kadar) • transaminazlar n s ü rekli normal seyretti ğ i, siroz veya HCC riskinin de ç ok d üşü k oldu ğ u g ö r ü lm üş t ü r . İ talya’da yap lan uzun s ü reli (30 y l) izlemde • 259 HBsAg + kan vericisi ile 157 enfeksiyonu bulunmayan kontrollerde s ü rvi fark bulunmam şt r ve dekompansasyon g ö zlenmemi ştir Ba şlang ç de ğ erlendirme Anamnez ve fizik muayene • Karaci ğ erdeki hastal ğ de ğ erlendirmek • i ç in laboratuvar testleri HBV replikasyonunu de ğ erlendirme • Di ğ er karaci ğ er hastal klar n d şlamak • i ç in yap lan testler HCC i ç in de ğ erlendirme • Karaci ğ er biyopsisi (Grade ve Stage) •Anamnez ve fizik muayene Ko-enfeksiyon • Alkol kullan m • Aile anamnezi • Sirozun periferik bulgular y ö n ü nden FM •Karaci ğ erdeki hasar de ğ erlendirme AST • ALT • Albumin • Globulin • AF&GGT • Bilirubinler • PZ • Tam kan say m • ALT izlemi ( İ lk y l) • İ lk 1 y l en az 4 kez • veya İ lk 3 ay ayda bir • kez, 6.ay ve 12.aylarda Bir y ldan sonra • ALT, A/G, PZ 6-12 ayda bir • T ü m rehberler HBV replikasyonunu de ğ erlendirme HBeAg • AntiHBe • HBV-DNA •Di ğ er karaci ğ er hastal klar n d şlama Anti-HDV • Anti-HAV •HCC ve Splenomegali i ç in ba şlang ç de ğ erlendirmesi AFP • US • İ zlemde Ailede HCC anamnezi varsa veya ya ş >50 • 6-12 ayda bir kez • McMahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: who to • treat. Am J Gastroenterol 2006;101:S7-S12. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic • hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62. HBV-DNA HBeAg + • ALT y ü ksek ise • ALT normal seyretti ğ i m ü ddet ç e HBV- • DNA ö l çü m ü gereksiz.Aile taramas gerekir mi? Mutlaka gerekir0 5 1 0 1 5 2 0 1.37 12.17 3.57 14.89 1.30 HBV DNA d ü zeyi ile HCC insidensi H C C – k ü m ü l a t i f i n s i d e n s ( % ) * 10 6 10 4 – 10 5 <10 4 PCR negati f HBV DNA d ü zeyi (kp/mL) * İ zlemin 19.y l n n sonunda 10 5 – 10 6 Chen CJ, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.Ö neri Ta ş y c n n ya ş >50 ve ailede HCC • anamnezi varsa AFP ve US kontrol 6-12 ayda bir kez kontrol edilmelidir . Lok AS, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. • Hepatology 2004;39:857-61. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the • management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: An update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-62. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatology • 2003;39:S3-25.Sonu ç İ naktif ta ş y c tan s koymadan ö nce • hasta yeterli s ü re izlenmeli İ naktif ta ş y c larda prognoz ç ok iyidir • İ zlem aral ğ : 6-12 ay olmal d r • HCC geli şimi a ç s ndan endi şe • etmememiz gerekir Aile taramas ve a ş lama ihmal • edilmemelidir.S k kar ş la ş lan sorunlar ve izlemiYak nmas z hastada ALT y ü ksekli ği HBsAg Anti-HCV + - KH a ç s ndan ileri tetkik Toksik/Alkolik hepatit • Ya ğlanma • Metabolik Karaci ğer Has. • Di ğer nedenler •HBsAg+ ALT 1 y ll k izlemde (4-5 kez): N Sirozu d ş la İ naktif ta ş y c Y ü ksek KH a ç s ndan ileri tetkikAnti-HCV+ KH a ç s ndan ileri tetkikKorunma A ve B tipi hepatitten korunmak i ç in pasif ve aktif immunizasyon uygulanmaktad r