Viroloji Viral İnfeksiyonların Mekanizması ( patogenezisi ) (2) Viral nfeksiyonlar n Mekanizmas (Patogenezisi) Virusa ait mekanizmalar ile duyarl konakç daki farkl hücre yada organlar n de i ik derecelerde hasara u ramas sonucu infeksiyon ekillenir. Virus dozu ve giri yolu Konakç ya ait faktörler (ya , immun durum, hormonlar, beslenme, enzimler ve genetik faktörler) Bir k s m virulent virus ise subklinik yada inapparent (semptomsuz) infeksiyon olu tururlar Çevrede yeterli miktarda virus bulunur Sonra uygun yol ile konakç ya girer Virus organizmaya girdikten sonra farkl şekillerde infeksiyonlar oluşabilir. Akut infeksiyon Latent infeksiyon Persiste infeksiyon Tümöral infeksiyonlarLokal nfeksiyon Girdi i bölgeye yak n alanlarda ço almaya ba lar Primer replikasyon ile lokal infeksiyon olu abilir D k , vucut s v lar , öksürük ile çevreye saç labilir Duyarl konakç lar tekrar infekte edebilirSistemik nfeksiyon Virus mukazal bariyeri geçerek uzak bölgeler yay l r Kan dola m , lenf dola m , ve sinirleri kullan r Affinite duydu u organ yada dokulara gidebilir Virus hedef organ yada dokular n içerisindeki spesifik hücrelere ula rPersiste infeksiyon: Viruslar n infekte bireylerin spesifik hücrelerinde uzun süre kalmas ile olu an infeksiyonlard r. Bu infeksiyonlar belirtisiz seyredebildi i gibi konakç hücrelerinde a r hasar yaparak ölümle de sonuçlanabilir. Virusun de i ime u ramas , hücresel gen expresyonu ve immun yan t persiste infeksiyon olu mas nda rol oynar. Latent, kronik yada (slow) yava infeksiyon eklinde seyredebilir. Latent infeksiyonun tekrar aktivasyonunu çe itli uyar lar tetikler; Bunlar, hücrenin fizyolojisi, di er viruslarla süper infeksiyon, fiziksel stres yada travma d r. Persiste infeksiyon: hastal n her a amas nda etken sürekli saptanabilir. Latent infeksiyon: sadece infeksiyon aktif oldu u zaman saptanabilir. Örne in BHV1 latent infekte ta y c lardan izole edilemez. Slow (yava ) infeksiyon : Bu tür infeksiyonlarda klinik öncesi periyod çok yava geli ir ve ölümle sonuçlan r. Örne in scrapi yada BSE etkeni prion infeksiyonun son dönemlerinde tesbit edilebilir.Akut infeksiyon, iyile meden sonra latent hale geli ve saç l çnkübasyon periyodu Bir çok nedene ba l d r. nfeksiyona göre de i ir. Organizmaya giren virus say s ve giri yolu Konakç ya (hücreye) ba l do al immunite geli ebilir. Buna en iyi örnek interferon cevab d r. Birkaç gün ile birkaç y l sürebilir. Viruslar n Organizmaya Giri Yollar deriden direkt inokulasyon Solunum kanal Gastrointestinal kanal Ürogenital kanal Konjuktiva Dola m sistemiDeri atrogen yolla direk inokulasyon Artropodlarla ( sivri sinek, kene, bit) kan emerken giri . Derideki kesik yara ve travmadan giri , Deri alt ndaki dokulara bula ma; i ne, insanlarda pearsing, s rma ile olabilir.Solunum yolu Mukozal yüzeylerde do al defans (Mukus, IgA) Alveollerde makrofaj ve di er fagositik hücreler vard r. Baz viruslar bu bariyerleri geçerek organizmaya girebilir (Herpesvirus ,adenovirus, myxovirus, paramyxovirus ve rhinoviruslar) Öksürme ve aks rma ile çok say da virus saç l r. 5 um den küçük viruslar havada uzun süre as l kal rlar. Büyük partiküller genellikle burun türbinatlar nda do al filtrelere yakalan r ve at l rlar ancak 5 um den küçük partiküller alveollere kadar ula abilirler. Hava s s ve nem de virus canl l n ve giri ini etkiler. Zarfl viruslar kurumaya (dü ük neme) daha az duyarl d rlar. Bu nedenle daha yayg nd rlar.Gastrointestinal kanal ile virus giri i Rotavirus, coronavirus, parvovirus, calisivirus ve adenoviruslar Bu yolla virus giri inden sonra lokal yada sistemik infeksiyon olu ur. Lokal infeksiyon lumendeki epitel hücrelerle s n rl kal r Sistemik infeksiyonda ise lumen mukozas n geçerek alt dokulara invaze olur ve yay l r. Bu sistemden giren viruslara kar çe itli mekanizmalarla bir direnç geli tirilmeye çal l r. Bunlar; Lumendeki asidik salg lar ile pH 2 seviyelerine indirir Mide ve pankreastan proteazlar salg lan r Safradan duedonuma safra tuzlar aktar l r Mide barasaktan mukus salg lan r (spesifik IgA ve non spesifik faktörler) Tüm bu mekanizmalar dirençli olan viruslar infeksiyonu ba latabilir.Ürogenital Kanal Solunum ve sindirim kanal gibi mukozal bir yüzeye sahiptir. Bu bölgede seksüel aktiviteler, vajina mukozas ndaki yada üretradaki travma ve a nma sonucu virus giri i olmaktad r. BHV1 EHV3 ve Domuz papillomavirus en önemlileridir. nsanlarda HIV ve Papillomavirus için önemlidir.Konjuktiva Deriye göre viral invazyona çok daha az dirençlidir. Ancak göz ya sekresyonu ile devaml temizlenmektedir ve kirpiklerle korunmaktad r Lokal infeksiyon yada sistemik infeksiyonda olu abilir. Buradan girdikten sonra sinirler yoluyla merkezi sinir sistemine de ula abilir Hayvanlarda baz adenoviruslar ve enteroviruslar bu yolla girebilirler. nsanlarda da k zam k virusu bu ekilde girip sistemik infeksiyon olu abilir.Virus de i ik yollarla konakç ya girdikten sonra virus ile hedef hücrenin proteinleri aras nda bir etkile im olur. Viral proteinlerin bir yada bir kaç hücredeki spesifik molekülleri tan rlar. Viruslar ço al r ve infeksiyon (semptomlar) olu ur. Örne in ; HIV T lenfositleri infekte eder (CD4+ reseptörlerine tutunarak) Kuduz virusu sinir hücrelerine acethylcolin reseptörleri ile tutunur. Çiçek virusu epidermel hücrelere growt faktör reseptörleri ile tutunur EBV B lenfositlere CD21 reseptörleri ile tutunurKonakç ya giren virusun yay lma yollar En önemli yay lma yolu dola m sistemidir. (viremi). Virus kan dola m nda serbest virus yada infeksiyon olu turmadan eritrositlere tutunarak dola mda ilerlerler. Viruslar lenf sistemi yoluyla da yay l rlar Baz viruslar barsakta replike olur ve barsak mukozas ndaki peyer plaklar yard m yla lenfoid sisteme girerler. Lenfositik hücreler infekte olduktan sonra infeksiyöz virusu saçabilirler. Sinir sistemi yay lmada Genellikle periferal sinir hücrelerinden merkezi sinir sistemine yay l rlar. Virus de i ik yollarla konakç ya girdikten sonra virus ile hedef hücrenin proteinleri aras nda bir etkile im olur. Viral proteinlerin bir yada bir kaç hücredeki spesifik molekülleri tan rlar.Konakç da Yay lma Mekanizmas Baz viruslar sadece vucuda girdi i yerlerdeki yüzeylerde yada yak n dokularda replike olabilirler. Bu bölge deri, solunum yolu, konjuktiva, ürogenital kanal, gastrointestinal kanal olabilir. Baz viruslar ise girdi i bölgeden lenf ve kan dola m ile spesifik organlar infekte edebilir yada generalize infeksiyona neden olabilir. Sistemik infeksiyonu göstermek amac yla Frank Fener mousepox (fare çiçe i) üzerinde modelleme yapm t r. Flavivirus yay lmas (Patogenezis) Deri yoluyla MSS ne yay lma MSS ne kan yoluyla yay lmaFrank Fenner Mousepox patogenesizEpitelyal Yüzeylerde Lokal Yay lma: Baz viruslar epitel hücrelerde replike olurlar Lokal infeksiyon olu turur yada, Vucuda yay larak sistemik infeksiyon olu tururlar. Özellikle poxviruslar derideki bir çizik yada yaradan girdikten sonra kom u hücreye yay l rlar. Ayr ca lokal deri alt ve lenfatik yay l m yapabilirler.Solunum ve sindirim epiteli Solunum ve barsak kanal ndan giren viruslar epitel yüzeylerinde ki s v lar ile h zla yay l rlar Solunum sisteminde paramyxoviruslar ve influenza viruslar , Sindirim sisteminde de rotavirus yada coronaviruslar epitel alt dokulara ya hiç invaze olmazlar yada çok az invaze olurlar. (virus reseptörleri ve hücresel faktörlerdir; proteazlar n aktivasyonu ve s fazlal ). Sadece epitel hücreler etkilense bile çok iddetli infeksiyon ekillenebilir ( iddetli ishal). Solunum sisteminde de virusun lokasyonuna göre infeksiyon iddeti belirlenir. Sadece üst solunum yolunda kalabilir, Bron ve alveollere indi inde ise iddetli infeksiyon olu abilir Ayr ca tüm trakea epiteli ve bron kanallar y k mlanabilir ve özellikle gençlerde damard na s v ç k na ve ciddi solunum güçlü üne neden olabilir.Subepitelyal invazyon ve Lenfatik yolla yay l m Solunum ve sindirim sistemi kanal lumenine (bo luk) ç kar lan virus çevredeki epitel yüzeylere yay l r ayr ca çevreye saç l r. Lumene b rak lmayan tam aksine basolateral k sm ndan yay lan viruslar epitel alt dokulara invaze olur ve sonra lenf, kan damarlar ve sinir yoluyla virus yay lmaya devam eder. Paramyxovirus ve orthomyxoviruslar epitel hücrelerin bo luklar na (lumen) yay l rlar. Rabdoviruslar (kuduz virusu hariç;salya kanal na geçer) ise epitel alt hücrelerin basolateral bo luklar ndan sinir yoluyla yay l r. Coronaviruslar ise infekte hücrelerin bo lu a bakan yüzeylerinden saç l r ve vucut salg lar na geçer.Subepitelyal invazyon ve Lenfatik yolla yay l m Virionlar epitel doku temel katman n geçerek epitel alt dokulara ula r. Bütün deriler ve mukoza alt nda bir a gibi bulunan lenf sistemine girer ve lenf nodlar na ta n r. Buradaki makrofajlarla kar la r. Makrofajlar taraf ndan virion inaktive edilebilir yada makrofaj ve dendritik hücreler taraf ndan i lenerek immun yan t ba latacak olan lenfositlere sunulur. Ancak baz viruslar ( retrovirus, canine distemper, FIP, Bornavirus, arteriviruslar baz herpesviruslar ve adenoviruslar) makrofajlarda replike olurlar. Bir çok virus lenfosit ve dendritik hücrelerde replike olurlar. Baz viruslar ise direk kan dola m na ve lenf nodlar na geçerler ve tüm vucuda yay l rlar.Kan dola m yoluyla virus bula mas :Viremi nfekte kan verilmesi (FIV) Steril olmayan enjektörlerin kullan m ile çe itli viruslar girebilir Artropod vektörlerin s rmas Kan dola m , vucutta virusun yay lmas için en etkili ve h zl yoldur Virusun ilk geçi ine primer ( birincil) viremi denir. ( Asemptomatik) Virus kan ile as l hedef organlara yerle ir ço al r ve tekrar kan dola m na geçer bu a amaya sekonder (ikincil) viremi denir. Bu a amadan sonra virus vucudun di er organlar na da yay l r. Kanda viruslar serbest bulunabildi i gibi (plasmada) lökosit, trombosit ve eritrositlere ba l olarakta bulunabilir. Parvoviruslar, enteroviruslar, togaviruslar ve flaviviruslar plazmada serbest olarak dola rlar. Plazma proteinlerinden ve antikorlardan kurtulan viruslar uzak mesafedeki hücrelere ta n rlar. Monositlere ba l olarak infeksiyon olu turan viruslar; CDV, Bluetong, FeLV, beta ve alfa Herpes viruslard r. Lenfositlere ba l olarak infeksiyon olu turan viruslar;Marek ve FIV Eritrositlere ba l olarak infeksiyon olu turan viruslar; Bluetongue, Rift Valley FeverSinirler yoluyla virus yay lmas Rabies virus, Borna virus, pseudorabies, BHV 5 Baz viruslar sinir axonlar n n stoplazmalar icerisinde ilerlerler (Herpesvirus) bu esnada sinir k l f n infekte ederler. Kuduz virusu ise ayn yolla yay l r ancak genellikle sinir k l f n infekte etmez.Viruslar n Saç lma Mekanizmalar Populasyonlarda viral infeksiyonlar n devaml l için infekte virionlar n saç lmas gereklidir. Vucuttan ç k yollar genellikle vucuda giri yollar yla ayn d r. Lokal infeksiyonlarda sadece tek bir yolla saç labilir ancak generalize infeksiyonlarda genellikle birçok yoldan virus sac l r. Virusun saç lmas nda etkilenen sistemler ve semptomlar önemli rol oynar.Solunum Yolundan viral saç l m Solunum yolunda lokalize infeksiyon sonucu viruslar mukus ve salya ile saç l r. Ayr ca viruslar öksürük, hap r k, yeme ve içme ile saç l r. BHV1, Paramyxovirus baz Coronaviruslar ve BRSV a z ve burun salg lar yla virus saçarlar. Ayr ca birçok sistemik infeksiyonda da solunum yolundan saç l m vard r. Baz viruslar infekte salya bezlerinden (rabies virus, cytomegalovirus), akci erlerden yada burun mukozalar ndan a z bo lu una geçerler.Yalama, s rma ,t mar gibi i lemlerle salyadaki virus yay l r. Viruslar n barsak mukozas ndan saç l m Enterik viruslar d k ya geçer ve büyük miktarlarda çevre kontaminasyonlar na neden olur. Bu viruslar genellikle solunum viruslar na göre çevresel artlara daha dirençli olurlar. Özelikle sularda uzun süre canl kalabilirler.Deriden Virus saç lmas Deriden virus bula mas derideki lokal infekte alanlardan direk temas ile yada küçük a nmalar ile olu abilir.(Cowpox, vaccinia, orf, pseudocowpox, papilloma virus ve herpesvirus) ap hastal virusu ve vezikuler stomatitis gibi hastal klarda büyük miktarlarda veziküler lezyonlar olu ur ve veziküller patlad nda çevreye çok miktarda virus saç l m gerçekle ir. Benzer ekilde tavuk çiçe inde deri yüzeyindeki içi virus dolu veziküller patlayarak virus çevreye yay l r ve di er tavuklar temas ve aeresol yolla etkeni al rlar. Tüy follikülleride virus saç m nda rol oynayabilir.Üriner kanaldan virus saç m : drar da d k gibi besin kaynaklar n ve çevreyi kontamine etmektedir. Önemli miktarda virus (s r vebas virusu, Infectious canine hepatitis virus, ap hastal virusu ve arenavirus) böbrek tübiler epitellerini infekte etmekte ve idrarla saç lmaktad r. At rhinovirus infeksiyonlar nda uzun süre idrarda bulunur. Arenavirus ise rezervuar konakç olan kemiriciler ile ya am boyu idrarla saç l r.Genital bölgeden virus saç l m At, s r ve koyun semenleri ile virus ç kart p çiftle me ile virusu di ilere bula t rabilirler. Atlardaki equine arteritis virus ayg rlar n üreme eklenti bezlerinde uzun süre bulunabilir ve semenle saç l r. FIV vucut s v lar ve kanda vard r. Cinsel yolla ve kan ile saç labilir ve bula r.Sütle virus saç l m Baz viruslar meme bezlerinde replike olur ve süt ile saç l r. Caprine artritis-encephalitis virus, Mouse mammary tumor virus ve kene ile bula an baz flaviviruslar.Kan ve dokular yoluyla virus saç l m Bu yol özellikle kesimhanede önemli bir bula ma kayna d r. Kan emen artropodlar (Equine infectious anemia ve Bovine leucosis virus) için kan iyi bir bula ma kayna olabilir. Bu ekilde di er hayvanlara yayabilir. Ayr ca kanatl yumurtas ve memeli fetusuna kan yoluyla yay lma olabilir. Viremi a amas ndaki hayvanla uygulanan injeksiyonlar ve di er uygulamalar esnas nda kan ile bula olabilir.Konakç mmun Yan t T ve B lenfositlerin olgunla mas ile ekillenir. Efektör T hücreleri yüzeyindeki yabanc viruslar öldürür. Ayn ekilde B hücrelerin olgunla mas n uyar r B hücreleri antiviral antikorlar sentezler. (yakla k 1 B lenfositleri konakç tekrar ayn virusla kar la t nda uzun vadeli savunmada önemlidir. Ayr ca non spesifik immun yan t infeksiyonlar s n rland rabilir. nterferon h zl bir ekilde duyarl hücreleri dirençli k lar. Ayr ca dokulardaki yang mekanizmas virus için uygun olmayan ko ullar olu turabilir. (vucut s s n n artmas )nfeksiyon sonras nda konakç daki durum farkl olabilir Her zaman semptom görülmeyebilir; a-Virusun fonksiyonu b- konakç ya giren virus miktar c- Konakç n n immun durumu virülensi etkileyen faktörlerdir. Bir virus bir bireyde hafif bir infeksiyon olu tururken di erinde çok iddetli infeksiyon olu abilir. Sonuç olarak konakç ; yile ir yada ölür Baz akut infeksiyonlarda tam iyile me olabilir.(virus tamamen yok olur) Baz viruslar ise (herpes virus) ya am boyu latent kalabilir; Latent periyotta virus saç lmaz ancak viral genom konakc n n belirli hücrelerinde bulunur. Periyodik olarak baz uyar lar sonucunda tekrar aktif olup genellikle daha l ml bir infeksiyon olu tururlar. Persiste infeksiyonlar sonucu ise immun yetersizlik olu abilir.Viruslar n Doku ve organlarda hasar olu turmas Viral hastal n iddeti hücre kültüründe olu turdu u CPE nin derecesi ile direkt ilgili de ildir. Birçok virus hücre kültüründe sitolitik etki yapmas na ra men olu turdu u infeksiyon klinik belirti göstermeden seyredebilir (enterovirus). Tam tersine hücre kültüründe sitopatik etki göstermeyen baz viruslarda hayvanlarda çok iddetli ve ölümcül infeksiyon olu turabilir (retrovirus). Ayr ca klinik belirti olmaks z n etkilenen organ yada dokularda hasar olu abilir. Rift valley fever virus infeksiyonunda karaci erde hasar meydana gelir ancak klinik belirti gözlenmiyebilir. Direk doku ve organ hasar Bazen bir hayvandaki bütün klinik ve patolojik de i iklikler yüksek sitosidal etkili virusun olu turdu u hücre hasarlar ile aç klanabilir.Solunum bölgesi epitel hasarlar Öncelikle virus epitel hücrelerine invaze olur ve mikroskobik lezyonlar olu ur. Viruslar ba lang çta silialar taraf ndan tutularak hava yoluyla temizlenmeye çal l yor ancak bu i lemlede virusun saç lmas na neden olur. Viruslar hava kanallar ndaki epillerde y k mlanma , kanaldaki di er hasarlar ( s v ve nekrotik hücre kal nt lar n n birikimi ) ve bakteriyel komplikasyonlar ile ölüme neden olabilmektedir. Gençlerde bu olgular daha iddetli seyreder. Ölüm genellikle asidoz, hava yollar nda a r s v ve hücre birikimine ba l solunum güçlü ünden olu ur. Bazen yeni epitel hücrelerin art , interferon üretimi, viral reseptörleri eksikli i nedeniyle, ve di er konakç savunma sistemi devreye girerek (makrofajlar, NK hücreler, IgA,IgG ve T hücreye ba l mekanizmalarla virus elimine edilerek iyile me sa lanabilir.Sindirim Kanal epitel hasar A z yoluyla giri . Ço u vakada infeksiyon periyodu k sad r ve belirti göstermeden h zl geli ebilir. Özellikle rotaviruslar çok önemlidir. Ayr ca coronavirus, torovirus, calisivirus, astrovirus ve baz adenoviruslar ile parvovirus ishal olu turan di er viruslard r. Rotaviruslar villilerin uç k s mlar n etkiler, parvovirus villilerin cript(dip) k sm n etkiler. (Detayl bilgi özel virolojide bu k s mda anlat lacak). Uygun bir elektrolit tedavisi yap lmassa ölümle sonuçlanabilir.Doku ve organlarda hasar olmaks z n patofizyolojik de i iklikler Sadece hücre fonksiyon bozuklu u ve klinik bulgular görülür. Fare lenfositik Choriomeningitis virus (LCV) tiroid bezinde bozukluk yapmadan sadece hormonun mRNA seviyesini azalt r. Yine benzer ekilde LCV yada encephalomyocarditis virus pankreas taki ada hücrelerini infekte eder ya am boyu insulin salg lanmas n azalt rYang Normalde viral invazyon sonucunda lokal bir yang olu ur. Bu bölgede lokal kan damarlar geni ler daha geçirgen olur ve monosit, lenfosit, cytokinler, immunglobulinler ve komplement komponentleri bölgeye aktar l r. Bu olgular özellikle immun yan t n ba lang c nda etkindir. Ancak baz durumlarda virus bölgeye ak n eden immun sistem hücrelerini de infekte ederek lokal yada sistemik infeksiyon olu turabilir.nterferon ( FN). Baz viruslara kar insan ve hayvan organizmas nda olu an ki tip interferon (IFN) ay rt edilir:-tip I: IFN-a ve IFN- b de i ik hücrelerinden salg lan rlar. IFN-a makrofajlardan, IFN-b ise fibroblastlardan salg lan r. -tip II: d interferon (IFN-d) aktive olmu T hücrelerinden ve NK hücrelerden salg lan r, interferon non-spesifik antiviral savunma mekanizmalar nda önemli rol oynarlar. Ayr ca, immunolojik reaksiyonlar n modülasyonunda da rolleri vard rKupfer hücresinde ço alma Kupfer hücresinde ço alma Karaci er hücresinde ço alma Safra kanal ve kana geçi Kupfer hücresine geçi Karaci er hücresinde ço alma Safra kanal ve kana geçiSekonder infeksiyon olu u S rlarda Parainfluenza 3 virusu solunum epitel hücrelerinde y k m yapabilir. Ancak tek ba na ciddi infeksiyon olu turmazlar. Ancak devreye Pasteurella ve di er bakteriyel etkenlerin girmesiyle ciddi infeksiyonlar olu ur. Barsak kanal nda da rotavirus ve coronaviruslar n olu turdu u infeksiyonlar E.coli için duyarl l artt r r ve infeksiyon olu umunda sinerjik etki olu tururlar. Bu ekilde infeksiyon çok daha iddetli seyreder.