Çocuk Sağlığı Ve Hastalıkları Yenidoğanın Hemolitik Hastalığı YENİDOĞANIN HEMOLİTİK HASTALIĞI (Eritroblastozis Fetalis) Prof. Dr. Aytuğ Atıcı Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D. Eritroblastozis fetalis, annenin vücudunda, fetusun eritrosit antijenlerine karşı antikor oluşması ve bu antikorların plasenta yoluyla fetusa geçerek fetal eritrositleri parçalamasıyla ortaya çıkan hemolitik bir durumdur. Bu durum yenidoğanda anemi ve sarılığın önemli bir nedenidir. Eritrosit yüzeyinde antikor cevabı oluşturabilecek kapasitede 60’dan fazla antijen tanımlanmıştır. Ancak eritroblastozis fetalis sıklıkla Rh grubundaki D antijeni veya ABO uyuşmazlığı nedeniyle oluşmaktadır. Daha nadir olarak C, E C W , C X , D U , K(Kell), M, Duffy, S, P, MNS, Xg, Lutheran, Diego ve Kidd antijenleri de hemolitik hastalığa yol açabilir. Rh UYUŞMAZLIĞINA BAĞLI HEMOLİTİK HASTALIK Rh antijenik determinantları anne ve babadan genetik yolla fetusa nakledilir. Bu determinantlar arasında C, c, D, d, E ve e faktörleri bulunmakta ve bu faktörlerin herbiri spesifik antikor cevabı oluşturabilmektedir. İmmünolojik olay %90 oranında D antijenine bağlı olarak gelişir. PATOGENEZ Annenin Rh negatif fakat fetusun Rh pozitif olduğu bir durumda, gebelik sırasında veya doğum esnasında annesinin dolaşımına fetal eritrositlerin (D antijeni içeren, Rh pozitif) karışmasıyla anne duyarlanır ve anti D antikorları üretmeye başlar. Fetustan anneye geçen Rh pozitif kan miktarı 1 ml’den fazla ise ilk anda 19S fraksiyonunda ve IgM yapısında antikor oluşur. Bu büyük molekül plasentadan geçmediği için bir tehlike oluşturmaz. Ancak fetal eritrositler ikinci kez anne dolaşımına karışırlarsa bu kez 7S fraksiyonunda ve IgG yapısında antikorlar oluşur ki bu antikorlar plasenta yoluyla fetusa geçerek hemolitik olaylara neden olur. Hemolitik hastalık ilk gebelikte nadiren ortaya çıkar. Çünkü Rh pozitif fetal kanın, Rh negatif anne dolaşımına karışması genellikle doğum sırasında olur. Bu durumda annede antikor cevabı oluşması ve bunun fetusa geçerek hemoliz yapması için yeterli zaman yoktur. Yenidoğanda hemolitik hastalık ortaya çıkmasında annenin Rh antijenine karşı antikor üretebilme kapasitesi de rol oynamaktadır. Bazı anneler yeterli miktarda antijene maruz kaldıkları halde düşük titrede antikor üretmekte bu da fetusta hemolitik hastalık ortaya çıkaramamaktadır. Eğer anne ile fetus arasında Rh uyuşmazlığına ek olarak ABO uyuşmazlığı da varsa annenin Rh sensitizasyonu daha az olmaktadır. Çünkü O grubunda olan annenin serumunda bulunan anti-a ve anti- B antikorları (IgM) fetustan geçen A veya B grubuna ait eritrositleri hemolize ederek dolaşımdan hızla uzaklaştırmakta, böylece Rh sensitizasyonu için yeterli zaman kalmamaktadır. KLİNİK BULGULAR Hemolitik olayın şiddeti bireysel immünolojik özelliklere göre değişkenlik göstermektedir. Bazı olgularda sadece laboratuvar tetkikleri ile saptanabilen hafif hemoliz saptanırken bazı olgularda ağır anemi ortaya çıkabilmektedir. Ağır anemi karaciğer ve dalakta ekstramedüller hematopoez ile kompanze edilmeye çalışılır, bunun sonucunda ağır hepatosplenomegali ortaya çıkabilir. Eğer anemiyi kompanze edecek mekanizmalar yeterli olmazsa kalp yetersizliği (kardiyomegali, solunum sıkıntısı), anazarka tarzında ödem ve dolaşım kollapsı meydana gelebilir. Ayrıca plevra, perikard ve periton boşluklarında aşırı sıvı birikimleri ortaya çıkabilir. Bu ağır klinik tablo hidrops fetalis olarak adlandırılır. Hidrops fetalis geliştikten sonra intrauterin dönemde veya doğumdan kısa bir süre sonra bebeğin kaybedilme riski çok yüksektir. Hidropsun ağırlık derecesi serum albumin ve hemoglobin düzeyiyle ters orantılıdır. Anemiye bağlı olarak gelişen kalp yetersizliği tablosu da hipoalbuminemiye eklenince ödem ve asit gelişme riski daha da artar. Plevral bosluklarda sıvı birikmesi ve pulmoner ödem etkili ve yeterli bir solunumun başlamasına engel olarak perinatal asfiksiye neden olabilir. Ağır vakalarda dissemine intravasküler koagülasyon gelişebilir, bu durumda trombositopeniye bağlı olarak klinik tabloya peteşi ve purpura da eklenir. Hemolize bağlı olarak oluşan bilirubin anne tarafından temizlendiğinden bebekte doğar doğmaz sarılık olmayabilir. Ağır vakalarda amniotik sıvı, kord ve verniks kazeoza bilirubin ile sarıya boyalı olabilir. Masif hemoliz sonucunda oluşan bilirubin karaciğer tarafından aynı hızla ekskrete edilemediğinden genellikle bebekte ilk gün sarılık ortaya çıkar. Gerekli müdahaleler yapılmazsa bilirubin hızla yükselmeye devam eder ve bilirubin ensefalopatisine neden olabilir. Ağır hemoliz durumunda pankreas adacık hücrelerinde ortaya çıkan hiperplazi neticesinde oluşan hiperinsülinizm ciddi hipoglisemiye neden olabilir. LABORATUVAR BULGULARI İmmunolojik olay neticesinde direkt Coombs testi genellikle pozitiftir. Değişik derecelerde anemi hemen her bebekte görülür, bazı bebeklerde hemoglobin 3-4g/dL düzeyine kadar düşebilir. Periferik kan yaymasında polikromazi ve çekirdekli eritrosit sayısında artış saptanır. Retikülosit sayısı artmıştır. Beyaz küre sayısı genelde normal veya hafifçe artmıştır. Ağır vakalarda trombositopeniye sıkça rastlanır. Kord kanında bilirubin düzeyi genellikle 3- 5mg/dL arasındadır. Hemoliz devam ettikçe direkt bilirubin düzeyi de artmaya başlar. Sağ kalp yetersizliği ve ekstrameduller hematopoezin karaciğer üzerine getireceği yük nedeniyle albumin yapımında azalma görülebilir. Şiddetli hemoliz özellikle AST düzeyinde artışa neden olabilir. TANI Antenatal Tanı: Rh negatif olan bir kadın daha önce Rh pozitif bir bebek doğurmuşsa veya gebeliği düşük veya küretaj ile sonuçlanmışsa duyarlanmış olma ihtimali yüksektir. Rh negatif bir kadının gebe kalması durumunda öncelikle eşinin kan grubuna bakılmalı ve Rh pozitif bulunması durumunda gebeliğin 12-16., 28-32 ve 36. haftalarında anne kanında D antijenine karşı IgG yapısında antikor olup olmadığına bakılmalıdır. Bebeğin Rh durumu kordosentez ile alınan kan örneğinden anlaşılabileceği gibi, anne dolaşımından veya amnion mayisinden elde edilen fetal hücrelerin veya DNA’nın PCR yöntemiyle analiz edilmesiyle de anlaşılabilir. Gebeliğin başlangıcında anne serumunda ölçülebilir düzeyde anti-D antikorlarının saptanması, titrede hızlı bir artış olması veya titrenin 1/64 veya daha üzerinde olması hemolitik olayın şiddetli olduğuna işaret eder. Eğer anne primigravida değilse ve anti- D düzeyi 1/16 veya üzerinde ise amniosentez, perkütan yolla umblikal damarlardan kan alınması ve ultrasonografi yöntemleriyle fetal hastalığın derecesi anlaşılmaya çalışılmalıdır. Riskin yüksek olması durumunda fetus bu testlerle monitorize edilmelidir. Eğer anne daha önce Rh uyuşmazlığı nedeniyle bir bebeğini kaybetmişse veya bebeğe ağır tıbbi girişimler gerekmişse şimdiki gebelikte de yüksek risk olabileceği akılda tutulmalıdır. Ultrasonografi ile fetusta cilt veya skalp ödemi, plevral veya perikardial effüzyon, asit, organomegali (karaciğer, dalak, kalp), barsaklarda ödem ve plasental kalınlaşma fark edilebilir ve takibi gerekir. Böyle bir durumda umblikal kan örneği alınıp incelenebilir. Fetal hemoglobin 5g/dL altında ise hidrops mutlaka vardır, 7 g/dL altında ise sıklıkla görülür. Fetal hemoglobin 7-9 arasında ise risk yüksektir. Amniosentez umblikal kan almaya göre daha kolaydır ve fetal hemoliz hakkında önemli ipuçları verebilir. Hemoliz sonucu oluşan bilirubin her ne kadar plasenta yoluyla anneye geçip oradan ekskrete edilmekteyse de önemli bir kısmı da amniyotik sıvıya geçmektedir. Amniyon sıvısındaki bilirubin spektrofotometrik yöntemlerle ölçülebilir ve hemolizin şiddeti hakkında bilgi elde edilebilir. Hidrops riski olan durumlarda 18-20. haftalar arasında amniosentez yapılabilir. Postnatal Tanı: Rh negatif olan bir anneden doğan tüm bebeklerden tercihan umblikal kordan, en kısa zamanda, kan grubu, hemoglobin, hematokrit ve direkt Coombs testleri yapılmalıdır. Coombs testi pozitif ise bazal bilirubin düzeyi ölçülmelidir. TEDAVİ Tedavinin ana amaçları intrauterin veya ekstrauterin dönemlerde anemi veya hipoksiye bağlı ölümü önlemek ve postnatal dönemde hiperbilirubinemiye bağlı nörotoksisite gelişmesine engel olmaktır. İntrauterin Dönemde Tedavi: Ultrasonografi ve amniosentezin yaygın olarak kulanılmaya başlanmasından sonra intrauterin dönemde transfüzyon endikasyonları daha erken dönemlerde belirlenebilmektedir. Bebeğin akciğerleri, uterus dışında yaşamı idame ettirecek kadar olgun değilse ve fetusta hiprosps veya anemi (hematokrit <%30) varsa umblikal venden eritrosit süspansiyonu transfüzyonu yapılmalıdır. Eritrosit süspansiyonu verilmeden önce annenin serumu ile kroslanarak uygunluk testi yapılmalıdır. Fetusa verilecek kan CMV negatif dönorden alınmalı ve lökositler filtre edilmelidir. Graft versus host hastalığını önlemek için alınan kan ışınlanmalı ve böylece kandaki lenfositler temizlenmelidir. Gerekli olan durumlarda intrauterin taransfüzyon 3-5 haftada bir tekrar edilmeli ve fetusun hematokrit düzeyi %45-55 arasında tutulmaya çalışılmalıdır. Postnatal Dönemde Tedavi: Doğum mutlaka yenidoğan yoğun bakım ünitesi olan bir merkezde yapılmalıdır. Doğumdan önce annenin serumu ile krosu uygun olan O Rh negatif kan hazır bulundurulmalıdır. Doğumdan hemen sonra ağır hemoliz bulguları (solukluk, hepato-splenomegali, ödem, peteşi, asit) mevcutsa derhal kan değişimi planlanmalı ve bunun öncesinde gerekiyorsa bebek resusite edilerek stabilize edilmelidir. Kan değişimi öncesi stabilizasyon için asidoz düzeltilmeli (1-2 mEq/kg sodyum bikarbonat verilebilir), anemi düzeltilmeli (basit tarnsfüzyon ile), hipotansiyon varsa volüm desteği yapılmalı ve solunum yetmezliği varsa mekanik ventilasyon uygulanmalıdır. Kan Değişimi: Doğumda acil kan değişimi gerektiren bir durum yoksa anemi ve hiperbiluribinemi gelişme hızına göre daha sonraki dönemlerde kan değişimi yapılmasına karar verilebilir. Kord hemoglobin düzeyinin 10g/dL veya altında olması veya bilirubin düzeyinin 5mg/dL veya üzerinde olması ağır hemoliz olduğuna işaret eder. Bu durumda hemoglobin, hematokrit ve bilirubin düzeyleri 4-6 saatte bir takip edilmelidir. Zamanında doğan bebklerde 24-48 saat içinde bilirubin düzeyinin 20mg/dL veya üzerinde olduğu veya 48 saatten sonra 25mg/dL veya üzerinde olduğu durumlarda kan değişimi yapılmalıdır. Daha düşük düzeylerde fototerapi uygulanmalıdır. Zamanından önce doğan bebeklerde daha düşük bilirubin düzeylerinde kan değişimi yapılarak kernikterus önlenmelidir. Postnatal ilk 6 saatte bilirubin düzeyinin 6 mg/dl, ikinci 6 saatte 10mg/dL’yi geçmesi veya bilirubin yükselme hızının 0.5-1 mg/dl/st olması durumunda da kan değişimi düşünülebilir. Akut tablo sona erdikten sonra anemi ve direkt Coombs pozitifliği yönünden bebek haftalık olarak takibe alınmalıdır. Uzun süreli takipte direkt Coombs birkaç ay süreyle pozitif kalabilir. Anemi gelişmesi durumunda basit transfüzyon yapılmalıdır. Rh DUYARLANMASININ ÖNLENMESİ Rh negatif annelere, Rh pozitif bir bebeğin doğumundan veya herhangi bir ektopik gebelik, düşük, gebelikte abdominal travma, amniosentez veya koryonik villus biyopsisinden sonraki 72 saat içinde 300µg insan anti-D globulini (RhoGam, 1mL) intramüsküler olarak yapılmalıdır. Böylece Rh pozitif bir fetustan anneye geçen 10 mL kadar kan nötralize edilmiş olur. Daha fazla kanın geçtiği durumlarda anti-D globulin dozu artırılmalıdır. Yapılan çalışmalar gebeliğin 28-32. haftaları arasında ve doğumdan sonra olmak üzere iki doz anti-D yapılmasının daha yararlı olduğunu göstermiştir. ABO UYUŞMAZLIĞINA BAĞLI HEMOLİTİK HASTALIK Anne kan grubu A iken bebeğinki B, anne B iken bebeğin A veya anne O iken bebeğin A veya B olması durumlarında ABO uyuşmazlığından söz edilir. Annenin tanımadığı bir antijen bebeğin eritrositlerinde mevcutsa ve feto-maternal bir kan geçişi varsa tıpkı Rh duyarlanmasında olduğu gibi A veya B grubu antijenlerine karşı anne duyarlanabilir. Buradaki immunolojik reaksiyon ve dolayısıyla hemoliz Rh uyuşmazlığına göre daha hafiftir. ABO uyuşmazlığı gebeliklerin %20-25’inde mevcut iken hemolitik hastalık bunların sadece %10’unda ortaya çıkar. Bu durumda bebek çoğunlukla A 1 grubundadır, zira A 1 oldukça potent bir antijendir. A grubunda olan annelerin serumlarında doğal olarak anti-B, B grubunda olanların serumunda ise anti-A antikorları bulunur ancak bu antikorlar 19S yapısında (IgM) olduğunda plasentayı geçip fetal eritrositlerde hemoliz yapmazlar. Hemolitik olay için annenin duyarlanmış olup 7S (IgG) yapısında antikorlar üretmesi gerekir. ABO uyuşmazlığında anne ilk duyarlanmada 7S yapısında (IgG) antikorlar oluşturmaktadır. Fakat O grubunda olan bazı annelerin serumlarda 7S yapısında (IgG) anti A antikorları doğal olarak bulunabilir bu durumda anne O, bebek A grubunda ise daha ilk gebelikte uyuşmazlığa bağlı hemolitik olayın ortaya çıkma ihtimali vardır. KLİNİK BULGULAR: Bebeklerin çoğunda hemoliz oldukça hafiftir ve ekstrameduller hematopoez ile kompanse edilir. Çoğunlukla tek bulgu sarılıktır. Bulgular genellikle doğumda negatiftir, hidrops fetalis ise oldukça nadirdir. Sarılık genelde ilk 24 saat içinde görülür, hepatosplenomegali hafiftir veya yoktur. TANI: Doğumdan sonra bebeğin de kan grubuna bakılmasıyla risk belirlenir. Direkt Coombs testinin hafif veya orta derecede pozitif olması ve periferik kan yaymasında sferositlerin görülmesi tanı koydurucudur. Hiperbilirubinemi genelde tek laboratuvar bulgusudur. Hemoglobin genelde normaldir fakat bazen 10-12 g/dL düzeyine kadar düşebilir. Retikülositler %10-15 kadar bulunabilir, eritrositlerde polikromazi ve çekirdekli eritrosit sayısında artış gözlenir. TEDAVİ: Hafif-orta ağırlıktaki vakalarda fototerapi genellikle bilirubin düzeyini düşürmede etkili ve yeterlidir. Nadiren kan değişimi gerekir bu durumda O grubu kan kullanılır, değişim yapılacak kanın Rh tipi bebekle aynı olmalıdır. YENİDOĞANIN HEMOLİTİK HASTALIĞININ DİĞER NEDENLERİ ABO ve Rh uyuşmazlıklarında başka minör grup uyuşmazlıkları da nadiren hemolitik hastalığa yol açabilir. CMV, Rubella, toksoplazmosiz ve sifiliz gibi konjenital enfeksiyonlar, homozigot alfa-talasemi, herediter sferositoz, eliptositoz, G 6 PD veya piruvat kinaz gibi eritrosit enzim eksiklikleri de ağır hemolize yol açabilir. Bu durumlar ayırıcı tanıda düşünülmeli, her bir hastalık için spesifik bulgular aranmalı ve tanı yöntemleri kullanılmalıdır.